Ricerche

Studio sulla crescita cellulare in piastre di Petri (Fonte: Jaydyn Isiminger/Penn State / Creative Commons)

Le cellule cerebrali ingoiano costantemente materiale dal fluido che le circonda – molecole di segnalazione, sostanze nutritive e persino pezzi della loro stessa superficie – in un processo noto come endocitosi che è essenziale per apprendere, memorizzare e per il mantenimento neurale di base.

Ora, una nuova ricerca di scienziati della Penn State University (Pennsylvania/USA) ha rivelato che questo processo vitale potrebbe essere governato da un guardiano molecolare finora sconosciuto: una struttura reticolare appena sotto la superficie dei neuroni, chiamata 'scheletro periodico membrana-associato' (SPM).

In uno studio pubblicato su Science Advances, i ricercatori hanno dimostrato che la struttura SPM che riveste le cellule nervose funge da custode fisico per quasi tutte le principali forme di endocitosi. La struttura, costituita da anelli ripetuti di proteine, era finora nota per aiutare i neuroni a mantenere la loro forma. Gli scienziati hanno detto che ora si rendono conto che ha un ruolo molto più attivo nel decidere dove e quando le cellule possono introitare cose.

"Da molti, molti anni cerchiamo di capire questo meccanismo molecolare, quale tipo di macchinari aiuterà a facilitare questo processo, perché è collegato alle malattie neurodegenerative", ha affermato Ruobo Zhou, assistente professore di chimica, biochimica e biologia molecolare e di ingegneria biomedica alla Penn State e autore senior dello studio. "Quando l'endocitosi - questo assorbimento e regolazione dei nutrienti - va male, allora c'è l'aggregazione di proteine nel cervello, il segno distintivo delle malattie neurodegenerative come l'Alzheimer e il Parkinson".

Come ricercatore post-dottorato nel 2013, Zhou faceva parte del team di Harvard che per primo scoprì la struttura scheletrica all'interno dei neuroni che i ricercatori pensavano fosse una struttura di supporto passivo. Con scansioni a super risoluzione di neuroni in coltura in questo nuovo studio, il team di Zhou ha dimostrato che l’SPM è molto più attivo, comportandosi come un guardiano che controlla il traffico cellulare per tutte le principali forme di endocitosi.

Il team ha usato la microscopia avanzata a super risoluzione, un tipo di tecnica di scansione in grado di scrutare le cellule su scala nanometrica – circa 10.000 volte più piccole dello spessore di un capello umano – per studiare i neuroni cresciuti in piastre di Petri in laboratorio. Ha fatto crescere proteine ​​specifiche all’interno dei neuroni, in modo da poterle monitorare, e ha alimentato i neuroni con diverse molecole per studiare il processo di assorbimento quando l’SPM funzionava nel suo stato normale. Quindi, ha manipolato l’MPS rompendo o proteggendo parti della struttura per vedere cosa facevano in risposta le cellule cerebrali.

Quando i ricercatori hanno distrutto l’SPM, i neuroni hanno iniziato ad assorbire materiale molto più rapidamente, suggerendo che il reticolo normalmente agisce come un freno. Ma la scoperta più sorprendente è stata che la struttura si rompe anche da sola, hanno detto i ricercatori. Hanno scoperto che l’endocitosi accelerata potrebbe indebolire il reticolo e innescare un ciclo virtuoso: l’aumento dell’assorbimento cellulare attivava segnali molecolari che dicevano alle proteine ​​all’interno delle cellule cerebrali di tagliare parti del suo scheletro, aprendo più porte e accelerando l’ulteriore assorbimento di nutrienti e proteine.

"Abbiamo scoperto che questo scheletro di membrana regola attivamente il processo di assorbimento dei nutrienti da parte dei neuroni", ha detto Zhou. "Puoi considerarlo come un guardiano, che protegge questa barriera fisica per impedire l'assorbimento dei nutrienti. Quando un neurone ha bisogno di assorbire un nutriente specifico, questo guardiano apre i cancelli e lo lascia entrare".

Questa dinamica può aiutare i neuroni ad aumentare l’attività quando sono necessarie risposte rapide, ha spiegato Zhou, ma potrebbe anche avere uno svantaggio. I ricercatori hanno progettato esperimenti cellulari per imitare le prime fasi del morbo di Alzheimer (MA), facendo in modo che i neuroni producano una proteina precursore dell'amiloide (APP), un indicatore chiave della malattia.

Hanno scoperto che la degradazione dell’SPM accelera l’assunzione di APP. Una volta all’interno dei neuroni, l’APP si è agganciata all’amiloide-beta 42, un frammento neurotossico fortemente legato al MA. Con l’indebolimento dell’SPM, i neuroni accumulavano sempre più questa molecola dannosa e mostravano livelli più elevati di marcatori di morte cellulare.

"Abbiamo creato un modello molto simile al MA e abbiamo scoperto che in alcuni neuroni che invecchiano, o in neuroni in condizioni patologiche, l'endocitosi delle proteine ​​tossiche era potenziata, causando condizioni di stress, che alla fine portavano alla morte dei neuroni", ha detto Jinyu Fei, dottorando del dipartimento di chimica della Penn State e primo autore dello studio.

I risultati del team suggeriscono che l’SPM può fungere da barriera neuroprotettiva, rallentando l’assorbimento dell’APP e aiutando a tenere sotto controllo le molecole tossiche. Il suo deterioramento, già osservato nell’invecchiamento e nelle malattie neurodegenerative, potrebbe trascinare i neuroni in un ciclo distruttivo di aumento della produzione di amiloide e decadimento strutturale. Preservare questo reticolo, suggeriscono i ricercatori, potrebbe diventare una nuova strategia per rallentare la neurodegenerazione.

“Pensiamo che questo potrebbe farci arrivare in futuro a terapie, come un bersaglio proteico per il trattamento delle malattie neurodegenerative”, ha detto Fei. "Preservare o stabilizzare l'SPM potrebbe essere un modo per rallentare i cambiamenti cellulari precoci e nascosti che precedono i sintomi del MA".