Ricerche

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Uno studio pubblicato sull'American Journal of Human Genetics da ricercatori del Baylor College of Medicine e del Duncan Neurological Research Institute (Duncan NRI) del Texas Children’s Hospital di Houston fornisce soluzioni alla necessità urgente di identificare i fattori che influenzano il rischio o la resistenza al morbo di Alzheimer (MA), fornendo al contempo una strada per esplorare potenziali marcatori biologici e obiettivi terapeutici.

I ricercatori hanno integrato approcci computazionali e funzionali che hanno permesso loro di identificare non solo geni specifici le cui alterazioni prevedevano un aumento del rischio di MA nell'uomo e il deterioramento comportamentale nei moscerini della frutta modello di MA, ma hanno anche mostrato che invertire i cambiamenti genici ha un effetto neuroprotettivo negli organismi viventi.

"Il MA interessa oltre 50 milioni di persone in tutto il mondo e sebbene i ricercatori abbiano imparato molto nel corso degli anni, le sue cause non sono ancora chiare e mancano ancora terapie efficaci", ha affermato l'autore senior dott. Juan Botas, professore di genetica molecolare e umana e di biologia molecolare e cellulare del Baylor.

Sebbene studi estesi a livello del genoma abbiano scoperto centinaia di geni potenzialmente associati alla malattia, è necessario valutare i ruoli di questi geni nel MA per distinguere quelli che conferiscono rischio per la condizione dagli presenti non coinvolti.

"Abbiamo affrontato questa questione integrando inizialmente i dati pubblicati di associazione dell'intero genoma con molteplici approcci computazionali per identificare i geni probabilmente coinvolti nel MA", ha affermato la prima coautrice Morgan C. Stephens, dottoranda del laboratorio di Botas. "Abbiamo quindi testato sperimentalmente quelle previsioni computazionali in laboratorio".

I ricercatori hanno perturbato sistematicamente i geni candidati del MA identificati dalle loro analisi computazionali e hanno valutato il loro potenziale per modulare la disfunzione neuronale e le alterazioni cellulari legate al MA, come la neuropatologia o l'accumulo di proteina tau, negli organismi viventi.

"Abbiamo lavorato con moscerini della frutta modello della condizione per valutare se questi geni alterati guidano la disfunzione neuronale portando a menomazioni motorie. È importante che abbiamo anche studiato se invertire l'attività di quei geni alterati avrebbe anche invertito le alterazioni motorie dei moscerini e l'accumulo di proteina tau o amiloide-beta nelle cellule", ha affermato Botas.

Le analisi computazionali hanno rivelato 123 geni candidati di rischio di MA e il team ha confermato che l'espressione di molti di essi è alterata nel MA umano e si correla con l'accumulo di tau o amiloide-beta nelle cellule cerebrali colpite dalla condizione. La valutazione di 60 di questi geni candidati disponibili nei moscerini della frutta ha indicato che 46 di loro modulano la disfunzione neuronale in uno o entrambi i modelli di moscerini.

L'espressione alterata di 18 di questi geni ha previsto l'aumento del rischio di MA nell'uomo. È importante sottolineare che invertire le alterazioni in 11 di questi geni proteggeva i moscerini della frutta dal danno al loro sistema nervoso.

"Nell'elenco dei candidati finali, l'MTCH2 si è presentato in testa negli studi funzionali", ha detto la Stephens. "L'espressione di MTCH2 è sotto regolata nei campioni di cervello di MA umano e ridurre la sua funzione nei moscerini aggrava la disfunzione motoria. È stato molto entusiasmante scoprire che il ripristino dell'espressione di MTCH2 nei moscerini ha invertito la disfunzione motoria e ridotto l'accumulo di tau nelle cellule progenitrici neurali umane in laboratorio".

"I nostri risultati supportano l'ulteriore esplorazione di MTCH2 per scopi terapeutici ed evidenziano il valore di un approccio computazionale e sperimentale combinato per scoprire i principali attori genetici nel MA e in altre condizioni neurodegenerative", ha affermato Botas.