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Scoperta di una proteina mitocondriale apre la strada a progressi terapeutici per cuore e Alzheimer

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Il trasporto del calcio dentro e fuori dai mitocondri - le centrali energetiche delle cellule - è fondamentale per la produzione di energia e per la sopravvivenza delle cellule. Per mantenere l'equilibrio del calcio all'interno di queste centrali energetiche, le cellule si basano su una proteina chiamata 'scambiatore mitocondriale sodio-calcio' (NCLX, mitochondrial sodium-calcium exchanger). Ora, con una nuova ricerca, scienziati della Temple University di Filadelfia hanno scoperto un nuovo regolatore dell'attività NCLX, la proteina TMEM65, che aiuta a spostare il calcio fuori dai mitocondri, proteggendo dal sovraccarico dannoso del calcio.


La scoperta, descritta su Nature Metabolism, è la prima a caratterizzare l'interazione tra TMEM65 e NCLX nei mitocondri. "La TMEM65 è la prima proteina identificata a interagire e regolare l'NCLX", ha spiegato John W. Elrod PhD, cattedra di Medicina Cardiovascolare e direttore-fondatore del Aging + Cardiovascular Discovery Center, nonché autore senior nel nuovo studio. La scoperta potrebbe aiutare gli scienziati a progettare nuove terapie per combattere il sovraccarico di calcio nei mitocondri in condizioni come l'insufficienza cardiaca e il morbo di Alzheimer (MA).


Lo scambio di calcio nei mitocondri ha un ruolo cruciale nella regolazione della sopravvivenza cellulare e delle vie di segnalazione pro-energetiche. Quando i mitocondri assumono troppo calcio, come in alcuni stati patologici, il metabolismo energetico viene interrotto e le cellule muoiono. Ciò è più evidente nel cuore, in cui il sovraccarico di calcio contribuisce alla perdita permanente delle cellule muscolari cardiache durante gli attacchi di cuore e nell'insufficienza cardiaca. Può anche provocare la perdita di cellule cerebrali nel MA e in altre condizioni neurodegenerative.


Il dott. Elrod e i suoi colleghi avevano identificato in precedenza l'NCLX come attore chiave nella rimozione del calcio dai mitocondri nel cuore e nel cervello. La ricerca ha anche dimostrato che l'aumento dell'attività dell'NCLX può limitare la progressione non solo dell'insufficienza cardiaca e de MA, ma anche del cancro. Tuttavia, nonostante questi risultati promettenti, la comprensione dei meccanismi alla base della regolamentazione dell'NCLX era finora elusiva.


"L'NCLX ha una struttura molto complessa, che ha impedito lo studio della sua regolazione e ha ostacolato i progressi nello sviluppo terapeutico", ha affermato il dott. Elrod. "Per il nostro ultimo studio, abbiamo deciso di adottare un approccio diverso, usando la marcatura a biotina, che ci ha permesso di tracciare le interazioni di NCLX con altre proteine ​​nelle cellule intatte".


Il team del dott. Elrod, guidato dalla post-dottorato Joanne F. Garbincius PhD, ha generato una fusione di NCLX e una proteina di biotinilazione. La proteina di fusione è stata quindi rimessa nelle cellule e altre proteine ​​presenti nella sua vicinanza sono state biotinilate o etichettate biochimicamente. Le molecole biotinilate sono state quindi facilmente isolate, consentendo la loro identificazione con la spettrometria di massa. In questo modo, i ricercatori alla fine hanno scoperto la TMEM65 come sospetto primario nella regolamentazione dell'NCLX.

"La TMEM65 era di particolare interesse perché è una proteina mitocondriale con funzione sconosciuta", ha spiegato il dott. Elrod. "Siamo anche venuti a conoscenza di un caso clinico in cui una ragazza con una mutazione perdita-di-funzione in TMEM65 aveva una profonda debolezza muscolare, microcefalia (testa / cervello anormalmente piccoli) e disfunzione neurologica".


Negli esperimenti successivi, è stato scoperto che quando la TMEM65 viene rimossa dalle cellule, i livelli di calcio nei mitocondri si accumulano. Ciò ha portato alla consapevolezza che la TMEM65 è richiesta per l'attività dell'NCLX. Il suo ruolo nella regolazione dell'NCLX è stato confermato in topi modello in cui i livelli di TMEM65 erano significativamente ridotti. Man mano che gli animali maturano, subiscono una perdita progressiva di funzione neuromuscolare, fino al punto da poter a malapena camminare in età adulta.


[...] Il lavoro ha anche ispirato altre indagini sulla TMEM65. Il dott. Elrod e i colleghi hanno pianificato di esplorare la possibilità di modulare l'attività di TMEM65 come strategia terapeutica. "La TMEM65 è un promettente bersaglio terapeutico", ha aggiunto il dott. Elrod. "Capire come aumentare o alterare l'interazione con NCLX potrebbe offrire un'opzione di trattamento importante per i pazienti affetti da malattie che coinvolgono l'accumulo patogeno di calcio nei mitocondri".

 

 

 


Fonte: Temple University (> English) - Traduzione di Franco Pellizzari.

Riferimenti: JF Garbincius, [+13], JW Elrod. TMEM65 regulates and is required for NCLX-dependent mitochondrial calcium efflux. Nature Metab, 2025, DOI

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Nota: L'articolo potrebbe riferire risultati di ricerche mediche, psicologiche, scientifiche o sportive che riflettono lo stato delle conoscenze raggiunte fino alla data della loro pubblicazione.


 

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