Ricerche

La funzione finora conosciuta della tau è tenere insieme i microtubuli nell'assone del neurone, consentendo la comunicazione tra le cellule cerebrali.

L'eccesso delle specie reattive all'ossigeno (ROS, reactive oxygen species) o radicali liberi, è una caratteristica comune di malattie neurodegenerative come il morbo di Alzheimer (MA).

Uno studio recente, pubblicato su Nature Neuroscience e guidato dalla dott.ssa Lindsey Goodman e dal dott. Hugo Bellen del Baylor College of Medicine (BCM) di Houston/Texas, ha scoperto un ruolo importante della tau, una delle due proteine associate alla malattia, nel mitigare il danno al cervello causato dall'eccesso di ROS e promuovere un invecchiamento sano.

"Rivelando un nuovo sorprendente ruolo neuroprotettivo della proteina tau, giocatore chiave implicato in diverse condizioni neurodegenerative, compreso il MA, lo studio apre le porte a potenziali nuove strade e strategie terapeutiche per rallentare, invertire e trattare le condizioni neurodegenerative", ha affermato il dott. Bellen, professore illustre di biologia molecolare e genetica del BCM, cattedra di neurogenetica al Duncan Research Institute del Texas Children's Hospital e professore di biologia dello sviluppo al BCM.

L'eccesso di radicali liberi danneggia i neuroni

I radicali liberi o ROS sono molecole instabili con elettroni non accoppiati che cercano elettroni da abbinare da altre molecole e, nel farlo, danneggiano le molecole e i tessuti vicini. I ROS sono un sottoprodotto naturale di varie reazioni cellulari nel corpo e bassi livelli di ROS sono benefici.

Al contrario, l'eccesso di ROS è dannoso per le cellule, e livelli di ROS aberranti vengono generati in risposta a molti insulti ambientali che includono infezioni microbiche, diete grasse e esposizione a tossine come fumo di tabacco, raggi ultravioletti, inquinamento atmosferico, ecc. L'eccesso di ROS innesca la produzione di forme tossiche di molecole tra cui i lipidi perossidati, danneggiando le cellule mentre inducono stress ossidativo.

I neuroni sono particolarmente sensibili allo stress ossidativo e vengono distrutti se i livelli lipidici perossidati non sono strettamente controllati. Poiché i lipidi rappresentano il 60% delle cellule cerebrali per peso secco, non sorprende che la salute e la funzione delle cellule cerebrali siano strettamente legate all'omeostasi lipidica.

Le goccioline lipidiche proteggono il cervello dal danno ossidativo

Esistono prove crescenti a sostegno dell'idea che il nostro cervello ha sviluppato molteplici strategie neuroprotettive per combattere il danno ossidativo indotto dai ROS. Gli studi negli ultimi dieci anni del laboratorio di Bellen e di altri hanno trovato un nuovo meccanismo neuroprotettivo attraverso il quale le glia (cellule cerebrali non neuroni) aiutano a proteggere i neuroni da questi lipidi perossidati tossici.

Nel 2015, il team di Bellen ha scoperto che questi lipidi tossici vengono esportati nelle cellule gliali vicine e sequestrati in goccioline lipidiche (LDS) per essere stoccati e produrre energia in futuro. Le goccioline lipidiche sono organelli conservati nell'evoluzione, impiegati da molti tipi di cellule, che includono glia per stoccare lipidi e questo può essere innescato in condizioni di stress cellulare come una dieta ricca di grassi, infiammazione, livelli di ossigeno alterati, ecc.

Sono composti da un nucleo idrofobobico di lipidi neutri circondato da un monostrato fosfolipidico decorato con proteine ​​per rilevare le condizioni esterne e rilasciare i lipidi immagazzinati secondo necessità. Le goccioline lipidiche interagiscono con gli organelli in una cellula per promuovere la rottura dei lipidi che contengono mentre producono energia. Nel caso dei lipidi perossidati contenuti all'interno di goccioline lipidiche, questo processo rimuove efficacemente questi lipidi tossici dalla cellula che impedisce loro di causare danni.

Le goccioline lipidiche hanno ruoli importanti durante lo sviluppo, l'invecchiamento e le neuropatologie. Studi recenti hanno trovato che un numero crescente di geni associati al rischio di MA sono associati alla formazione e alla funzione delle goccioline lipidiche nella glia, suggerendo che i difetti in questo percorso contribuiscono alla progressione della malattia.

La tau patogena umana previene la formazione di goccioline lipidiche gliali in moscerini e topi

Le rotture della proteina tau associata ai microtubuli sono un segno distintivo dell'invecchiamento e di diverse condizioni neurodegenerative come il MA e sono spesso associate alla sovra-espressione di forme aberranti e tossiche della proteina tau nel cervello.

"Abbiamo scoperto che sovra-esprimendo nelle glia, ma non nei neuroni, le versioni della proteina tau umana che causano una malattia (legate ad un aumento del rischio di MA), si è impedito alle glia di formare goccioline lipidiche in risposta ai ROS neuronali. Ciò ha portato al crollo delle glia", ha detto la prima autrice dott.ssa Lindsey Goodman, post-dottorato del Bellen Lab.

La tau gliale è cruciale per formare goccioline lipidiche e contrastare la tossicità dei ROS neuronali

Mentre ricerche precedenti avevano messo in evidenza le funzioni critiche della tau nei neuroni, il team Bellen ha scoperto che la proteina tau endogena è importante anche nelle glia. I moscerini della frutta privi di tau nelle glia hanno mostrato segni di degenerazione, come difetti motori progressivi e vita più corta. È interessante che questi moscerini accumulano lipidi perossidati nel cervello e il trattamento con un'antiossidante, ammide N-acetilcisteina, può prevenire i difetti motori causati dalla perdita di tau nelle glia.

“Abbiamo scoperto anche che la tau endogena nei moscerini è necessaria per formare goccioline lipidiche gliali e proteggere dai ROS neuronali. Allo stesso modo, la tau era richiesta nelle cellule gliali ottenute da ratti e umani per formare goccioline lipidiche", ha affermato la dott.ssa Goodman.

In particolare, si è scoperto che la proteina tau nelle glia dei moscerini e dei mammiferi ha un ruolo importante durante la formazione e la maturazione delle goccioline lipidiche. Queste goccioline lipidiche contrastano lo stress ossidativo e la tossicità associati ai ROS neuronali. Quindi, la tau è importante per proteggere il cervello dai ROS.

Infine, mentre l'espressione della tau umana di tipo selvaggio era sufficiente per ripristinare il processo di formazione e maturazione delle goccioline lipidiche gliali nelle mosche prive di tau endogena, le forme mutanti di tau umana non erano in grado di farlo.

"Ciò conferma che le mutazioni nella tau possono ridurre la normale capacità della proteina di prevenire lo stress ossidativo oltre a causare l'accumulo di proteine ​​nei tratti distintivi patologici della malattia, come descritto dai lavori precedenti", ha affermato la dott.ssa Goodman.

In conclusione, contrariamente al suo solito ruolo di 'cattivo ragazzo' nella malattia neurodegenerativa, questo studio dimostra che la proteina tau nelle glia aiuta sequestrando i lipidi tossici, riducendo il danno ossidativo alle glia e, quindi, funge da 'bravo ragazzo' per proteggere il nostro cervello. La mancanza di tau o le sue forme cattive è ciò che non protegge.