Ricerche

Due nuovi studi dell'Università di Chicago hanno indagato su ruoli del microbioma intestinale e degli estrogeni nei diversi tassi di malattia.

Secondo l'Alzheimer's Association, quasi i due terzi degli americani con morbo di Alzheimer (MA) sono donne. Sebbene una parte di questa discrepanza possa essere attribuita alla maggiore longevità media delle donne, i ricercatori credono che siano in gioco anche altri fattori.

Una coppia di nuovi studi usciti dall'Università di Chicago ha esplorato le differenze nello sviluppo dei sintomi simili al MA nei topi maschi e femmine. Uno studio ha riscontrato differenze di genere nella risposta a un farmaco di MA approvato di recente; l'altro ha esaminato l'impatto degli estrogeni, un ormone riproduttivo, su due sintomi specifici della malattia.

I risultati suggeriscono che gli estrogeni probabilmente hanno un ruolo nella formazione del MA, in una qualche combinazione con il microbioma intestinale, ma rimane da chiarire come, in dettaglio. I ricercatori sperano, tuttavia, che la ricerca fornisca indizi che un giorno potrebbero aiutare a sviluppare trattamenti.

Indizi che puntano al microbioma

Il MA è caratterizzato da placche formati dalla proteina amiloide-beta che si accumulano nel cervello, nonché dall'infiammazione di alcune cellule immunitarie chiamate microglia. Per comprendere meglio la malattia e come funziona, i ricercatori hanno eseguito test su topi progettati per sviluppare questi marcatori di MA.

I ricercatori sospettavano che il microbioma intestinale avesse un ruolo nel MA, ma non è compreso del tutto. Nel 2019, un team di ricerca guidato da Sangram Sisodia, professore di neurobiologia della UChicago, ha scoperto che trattando i topi con antibiotici per spazzare via il microbioma intestinale, i topi maschi hanno sviluppato meno marcatori di MA, ma sorprendentemente, lo stesso non si è verificato nei topi femmina.

Un nuovo studio, pubblicato su Scientific Reports, ha studiato queste differenze più direttamente. Lavorando con il Centro Microbioma della UChicago, la post-dottorato e prima autrice Piyali Saha voleva capire perché le femmine dei topi non presentavano riduzioni del MA dopo essere state trattate con gli antibiotici. Saha si chiedeva se i livelli di estrogeni circolanti potessero essere la ragione.

Ha quindi trattato topi a rischio di MA con antibiotici e ha visto che i livelli di estrogeni sono aumentati di tre volte nei topi femmina. Ha quindi condotto una seconda serie di esperimenti rimuovendo le ovaie dei topi femmina quando avevano solo poche settimane, bloccando effettivamente la produzione di estrogeni. Questa procedura ha ridotto i marcatori di MA.

In un 3° esperimento, ha dato ai topi senza ovaie dell'estradiolo nell'acqua potabile per ripristinare i livelli di estrogeni. Quando lo ha fatto, sono aumentati i marcatori di MA. La composizione del microbioma intestinale variava significativamente tra i topi sottoposti a ovariectomia (quelli che successivamente hanno ricevuto estradiolo) e i gruppi di controllo.

“Questo era inaspettato; non avevo idea che manipolare i livelli di estrogeni avrebbe cambiato le cose così drasticamente", ha detto Sisodia. "Gli estrogeni sembrano essere il motore dei cambiamenti che vediamo nella patologia di MA, ma sappiamo anche che il microbioma sta cambiando. Quindi, c'è questa interazione tra i due".

La scoperta può confutare le pratiche di lunga data con l'uso della terapia ormonale sostitutiva per ripristinare i livelli di estrogeni nelle donne in postmenopausa, e aiutare a prevenire il declino cognitivo, una strategia messa in discussione anche da altri studi epidemiologici recenti. Ad esempio, uno studio su larga scala con oltre 20.000 donne in Danimarca dal 2000 al 2018 ha mostrato che le donne che avevano avuto la terapia di sostituzione degli estrogeni avevano un rischio più elevato di MA e altre demenze rispetto a quelle che non hanno ricevuto questo trattamento.

"Questa evidenza suggerisce che la terapia sostitutiva degli estrogeni non è la cosa giusta da fare", ha detto Sisodia. “Vediamo in questo studio che i livelli di estrogeni hanno sempre un impatto sulla deposizione di amiloide. Se togli la fonte di estrogeni nei topi in una fase molto precoce, la deposizione di amiloide scompare. È piuttosto notevole".

Sisodia ha sottolineato che c'è ancora molto da imparare sulla catena di eventi che porta dai livelli di estrogeni ai cambiamenti nel microbioma intestinale e ai cambiamenti nella deposizione di amiloide. È possibile che gli estrogeni influenzino la composizione e l'abbondanza di alcuni tipi di batteri, che a loro volta cambia i metaboliti e gli enzimi che producono, incidendo ulteriormente sulla funzione cerebrale.

Anche i tempi sono importanti, perché una volta che i sintomi di MA diventano evidenti, è troppo tardi per invertire il danno. Il blocco completo della produzione di estrogeni nelle donne non è una soluzione, ma gli indizi di questi studi suggeriscono possibili passi intermedi.

"Se riuscissimo a identificare alcune molecole obiettivo che sono coinvolte in questa cascata biologica del metabolismo degli estrogeni, forse potremmo sviluppare una sorta di medicina per mitigare gli effetti", ha detto Sisodia. "Penso che sia potenzialmente una grande strada terapeutica, almeno per il 50% della popolazione".

Un puzzle farmaceutico

Nel secondo studio, pubblicato su Molecular Neurodegeneration, Sisodia e i suoi colleghi hanno testato gli effetti di un nuovo farmaco chiamato oligomannato di sodio (GV-971) sulla formazione di depositi di amiloide e di neuroinfiammazione. Originariamente derivato da alghe marroni della società farmaceutica cinese Shanghai Green Valley Pharmaceuticals, il composto è stato testato in un esperimento clinico di fase III in Cina ed è ora clinicamente approvato per i pazienti con MA.

Quando Sisodia e il suo team hanno testato il GV-971 sui topi predisposti al MA, hanno visto un calo significativo nei depositi di amiloide, anche alle dosi più basse, e una riduzione dei marcatori infiammatori nelle microglia, ma questi cambiamenti sono avvenuti solo negli animali maschi. Hanno anche notato cambiamenti significativi nella composizione e nell'abbondanza di diversi tipi di batteri intestinali nei topi maschi, ma meno cambiamenti nel microbioma dei topi femmina.

Sisodia ha affermato che sono necessari ulteriori studi per comprendere i collegamenti tra GV-971, il microbioma, la deposizione amiloide e l'infiammazione, introducendo o rimuovendo questi batteri chiave e analizzando gli effetti dei metaboliti che producono.

“Come interagiscono quei percorsi? E in che modo ciò porta ai cambiamenti nella funzione cerebrale? Questo è ancora tutto da determinare", ha detto.