Ricerche

La forma più comune di demenza, il morbo di Alzheimer (MA), è una condizione progressiva, limitante della vita, neurodegenerativa, che nel tempo danneggia e distrugge parti del sistema nervoso, in particolare nel cervello. Le donne hanno più probabilità di esserne colpite, rappresentando i due terzi dei pazienti. Non è ancora chiaro il motivo di questo maggiore rischio, ma sembra esserci un legame con la menopausa.

La nostra ultima ricerca ha esaminato questo collegamento e suggerisce che l'attivazione di una proteina cerebrale chiamata CYP46A1, usando un farmaco anti-HIV, potrebbe aiutare a proteggere le donne dallo sviluppo della malattia.

La menopausa, a cui di solito le donne passano tra i 45 e i 55 anni, è causata dalla perdita di estrogeni, un ormone essenziale per mantenere la salute del cervello, nonché le capacità di apprendimento e memoria. La menopausa precoce, con insorgenza prima di 45 anni, è un fattore di rischio per la perdita di memoria e per lo sviluppo del MA più avanti nella vita.

La ricerca suggerisce che le donne con menopausa precoce, che in seguito avranno il MA, hanno livelli più elevati della proteina tau nel cervello, un segno distintivo della malattia. La tau stabilizza i neuroni, le cellule nervose che inviano messaggi in tutto il corpo per permetterti di respirare, parlare, mangiare, camminare, pensare e tutto il resto. Nelle persone con MA, la tau ha formato grovigli tossici, che contribuiscono al deterioramento delle funzioni cerebrali e alla perdita di memoria.

Attivazione della proteina cerebrale CYP46A1

Il nostro studio mostra che l'attivazione di una proteina cerebrale CYP46A1 potrebbe proteggere le donne dallo sviluppo del MA. La funzione principale di questa proteina nel cervello è sbarazzarsi del colesterolo in eccesso trasformandolo in un prodotto di colesterolo chiamato 24S-idrossicolesterolo (24SOH).

Quando aumentano i livelli della CYP46A1 nel cervello dei topi, con conseguente aumento della produzione di 24SOH, le femmine presentano neuroni più sani e una maggiore attività degli estrogeni nell'ippocampo, la regione del cervello essenziale per la memoria.

Le femmine di topo con livelli alti di CYP46A1 hanno mostrato capacità migliori di memoria. Proprio come gli umani, quando i topi invecchiano la loro memoria peggiora rispetto ai topi giovani, e lo stesso vale per i topi in menopausa rispetto ai topi non in menopausa.

L'attivazione della CYP46A1 contrasta la perdita di memoria sia durante l'invecchiamento che durante la menopausa, ma solo nei topi femmina. Nei topi maschio, l'attivazione della CYP46A1 ha portato invece a peggiorare la memoria e l'accumulo dell'ormone maschile di-idro-testosterone nel cervello.

Per capire meglio perché la proteina CYP46A1 ha effetti diversi nei topi maschio e femmina, abbiamo allevato neuroni in coltura (su piastre di plastica in laboratorio) e li abbiamo trattati con il prodotto della CYP46A1, il 24SOH. In questi neuroni, il 24SOH ha aumentato l'attività ormonale, in particolare gli estrogeni.

Abbiamo scoperto che l'aumento dell'attività degli estrogeni sviluppa neuroni più sani e migliori, spiegando gli effetti protettivi dell'ormone nei topi femmina. Tuttavia, i topi maschio non hanno tratto benefici allo stesso modo perché alti livelli di diidrotestosterone hanno bloccato gli effetti positivi degli estrogeni.

I risultati sui topi sono stati confermati da studi su persone con MA. Nello studio umano, il 24SOH è stato misurato nel liquido cerebrospinale (liquido intorno al cervello e al midollo spinale) dei pazienti dell'Ospedale Karolinska, in Svezia. Livelli più elevati di 24SOH corrispondevano a livelli più bassi di marcatori patologici di MA come la tau, ma solo nelle donne.

Ciò suggerisce che il possibile effetto protettivo dal MA derivante da livelli alti di CYP46A1 e 24SOH vale esclusivamente per le donne.

Farmaco anti-HIV utile per l'Alzheimer

Una ricerca precedente aveva dimostrato che la CYP46A1 può essere attivata da basse dosi del farmaco anti-HIV commerciale Efavirenz, che quindi è stato proposto come terapia di MA, perché gli studi di laboratorio hanno mostrato effetti benefici contro le placche tau e amiloide (raggruppamenti delle proteine, che interrompono la funzione cellulare), presenti nel cervello delle persone con MA.

Ma i risultati del nostro studio suggeriscono effetti diversi tra uomini e donne dell'attivazione della CYP46A1, con benefici solo nelle donne. Gli attivatori della CYP46A1 come Efavirenz possono offrire un nuovo approccio terapeutico per promuovere la protezione cerebrale mediata da estrogeni nelle donne a rischio di MA, ad esempio quelle con menopausa precoce.

Questo approccio è diverso dalle terapie di sostituzione ormonale (TOS), che finora hanno prodotto risultati variabili. L'uso della TOS sembra ridurre il rischio che le donne sviluppino il MA, ma solo se somministrato al momento dei sintomi della menopausa. Sembra non esserci alcun effetto protettivo se somministrato dopo la menopausa, e la TOS è controversa dopo essere stata legata a un rischio maggiore di cancro.

Le nuove possibilità di aumentare l'attività degli estrogeni nel cervello delle donne, quindi, sono benvenute e hanno il potenziale per diventare terapia preventiva contro le devastanti malattie neurodegenerative come il MA.