Ricerche

Scienziati dell'Université Laval e dell'Università di Lethbridge, sono riusciti a invertire alcune manifestazioni cognitive associate all'Alzheimer in un modello animale della malattia, con uno studio pubblicato su Brain.

"Sebbene ciò sia ancora da dimostrare nell'uomo, crediamo che il meccanismo che abbiamo scoperto costituisca un obiettivo terapeutico molto interessante, perché non solo rallenta la progressione della malattia, ma in parte ripristina anche alcune funzioni cognitive", commenta l'autore senior dello studio Yves De Koninck, professore della facoltà di medicina e ricercatore del Centro di ricerca CERVO dell'Université Laval.

Studi precedenti avevano dimostrato che, anche prima che appaiano i sintomi del morbo di Alzheimer (MA), c'è una rottura dell'attività cerebrale nelle persone che andranno avanti nello sviluppo della malattia. Il ricercatore spiega:

"Esiste una iperattività neuronale e una disorganizzazione dei segnali nel cervello. La nostra ipotesi è che sia interrotto un meccanismo che regola l'attività neuronale, più specificamente quello responsabile dell'inibizione dei segnali neuronali.

"Il principale inibitore dei segnali neuronali nel cervello umano è il neurotrasmettitore GABA, che lavora in stretta collaborazione con un altro trasportatore, il KCC2. Quest'ultimo è una pompa ionica, situata nella membrana cellulare, che fa circolare ioni di cloruro e di potassio tra l'interno e l'esterno dei neuroni. Tenere questa pompa ionica nella membrana cellulare del neurone potrebbe rallentare o invertire la patologia.

"La perdita di KCC2 nella membrana cellulare può portare all'iperattività neuronale. Uno studio ha già dimostrato che i livelli di KCC2 erano ridotti nel cervello dei pazienti deceduti con MA. Questo ci ha dato l'idea di esaminare il ruolo di KCC2 in topi modello della malattia".

Risultati promettenti nei topi

Per fare ciò, gli scienziati hanno usato linee di topo che esprimevano una manifestazione del MA, scoprendo che, quando questi topi raggiungevano l'età di quattro mesi, i livelli di KCC2 erano diminuiti in due regioni del cervello: l'ippocampo e la corteccia prefrontale. Queste due regioni sono colpite anche da persone che soffrono di MA.

Alla luce di questi risultati, i ricercatori hanno rivolto l'attenzione su una molecola sviluppata nel loro laboratorio, CLP290, un attivatore di KCC2 che ne impedisce l'esaurimento. A breve termine, la somministrazione di questa molecola ai topi che aveva già livelli ridotti di KCC2 ha migliorato la loro memoria spaziale e il loro comportamento sociale. A lungo termine, la CLP290 li ha protetti dal declino cognitivo e dall'iperattività neuronale.

"I nostri risultati non implicano che la perdita di KCC2 provoca il MA", precisa il Prof. De Koninck. "Però, sembra causare uno squilibrio ionico che porta all'iperattività neuronale, e quindi alla morte del neurone. Ciò suggerisce che prevenendo la perdita di KCC2, potremmo rallentare e forse anche invertire alcune manifestazioni della malattia".

Per vari motivi, la CLP290 non può essere usata nell'uomo. La squadra del professor de Koninck sta cercando altre molecole che attivano il KCC2, ben tollerate dai malati di MA.

"Abbiamo sviluppato nuove molecole che sono attualmente in fase di valutazione nel nostro laboratorio. In parallelo con questa ricerca, stiamo testando farmaci che vengono usati per scopi diversi dal MA nell'uomo, per valutare i loro effetti sul KCC2. Riallocare un farmaco esistente permette di accelerare il lavoro su questo nuovo percorso terapeutico", sottolinea il ricercatore.