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Farmaco per HIV impedisce l'accumulo delle proteine della demenza nei topi

Degli scienziati hanno dimostrato che la capacità del cervello di eliminare proteine tossiche è compromessa nell'Huntington e in altre forme di demenza e che un farmaco HIV riproposto è riuscito a ripristinare questa funzione nei topi, contribuendo a prevenire questo pericoloso accumulo e rallentando la malattia.

Microglia function healthy vs diseased

Una caratteristica comune delle malattie neurodegenerative come l'Huntington e varie forme di demenza è l'accumulo nel cervello dei grumi (aggregati) di proteine mal ripiegate, come l'huntingtina e la tau. Questi aggregati portano alla degradazione e infine alla morte delle cellule cerebrali e all'inizio dei sintomi.


Un metodo usato dal nostro corpo per liberarsi di materiali tossici è l'autofagia ('auto-mangiare'), un processo in base al quale le cellule 'mangiano' il materiale indesiderato, lo scompongono e lo scartano. Ma questo meccanismo non funziona correttamente nelle malattie neurodegenerative, il che significa che il corpo non è più in grado di sbarazzarsi delle proteine mal ripiegate.


In uno studio pubblicato su Neuron, un team del Cambridge Institute for Medical Research e dell'UK Dementia Research Institute all'Università di Cambridge ha identificato un processo che impedisce all'autofagia di funzionare correttamente nel cervello dei topi modello dell'Huntington e di una forma di demenza e, soprattutto, ha identificato un farmaco che aiuta a ripristinare questa funzione vitale.


Il team ha condotto la ricerca su topi che erano stati geneticamente alterati per sviluppare forme di Huntington o un tipo di demenza caratterizzata dall'accumulo della proteina Tau. Il cervello e il sistema nervoso centrale hanno le loro cellule immunitarie specialistiche (microglia), che dovrebbero proteggere da materiali indesiderati e tossici. Nelle malattie neurodegenerative, le microglia si attivano, ma in modo tale da compromettere il processo di autofagia.


Sui topi, il team ha mostrato che nelle malattie neurodegenerative, le microglia rilasciano un insieme di molecole che a loro volta attivano un interruttore sulla superficie delle cellule. Se attivato, questo interruttore (chiamato CCR5) altera l'autofagia e quindi la capacità del cervello di liberarsi delle proteine tossiche. Queste proteine si aggregano e iniziano a causare danni irreversibili al cervello, e in effetti le proteine tossiche creano anche un circuito di reazione, portando ad una maggiore attività del CCR5, provocando un accumulo ancora più rapido degli aggregati.


Il professor David Rubinsztein dell'UK Dementia Research Institute all'Università di Cambridge, autore senior dello studio, ha dichiarato:

"Le microglia iniziano a rilasciare queste sostanze chimiche molto prima che siano evidenti tutti i segni fisici della malattia. Ciò suggerisce - proprio come ci aspettavamo - che se trovassimo trattamenti efficaci per malattie come Huntington e demenza, questi trattamenti dovranno iniziare prima che un individuo inizi a mostrare sintomi".


Quando i ricercatori hanno usato topi allevati per 'eliminare' l'azione del CCR5, hanno scoperto che questi topi erano protetti dall'accumulo di huntingtina e tau mal ripiegate, portando a meno aggregati tossici nel cervello rispetto ai topi di controllo. Questa scoperta ha dato indizi su come questo accumulo potrebbe in futuro essere rallentato o impedito nell'uomo.


L'interruttore CCR5 non è sfruttato solo dalle malattie neurodegenerative, ma è usato anche dall'HIV come 'porta' nelle nostre cellule. Nel 2007, USA e UE hanno approvato come trattamento per l'HIV un farmaco chiamato maraviroc, che inibisce il CCR5.


Il team ha usato il maraviroc per curare i topi con Huntington, somministrandolo per 4 settimane quando i topi avevano 2 mesi. Quando i ricercatori hanno esaminato il cervello dei topi, hanno trovato una riduzione significativa del numero di aggregati di huntingtina rispetto ai topi non trattati. Tuttavia, poiché l'Huntington si manifesta solo con sintomi lievi nei topi a 12 settimane, anche senza trattamento, era troppo presto per vedere se il farmaco avrebbe avuto un impatto sui sintomi dei topi.


Lo stesso effetto è stato osservato nei topi di demenza. In questi topi, non solo il farmaco ha ridotto la quantità di aggregati tau rispetto ai topi non trattati, ma ha anche rallentato la perdita di cellule cerebrali. I topi trattati si sono comportati meglio dei topi non trattati in un test di riconoscimento degli oggetti, suggerendo che il farmaco ha rallentato la perdita di memoria.


Il professor Rubinsztein ha riassunto:

"Siamo molto entusiasti di questi risultati perché non abbiamo trovato solo un nuovo meccanismo del modo in cui le nostre microglia accelerano la neurodegenerazione, abbiamo anche dimostrato che questo può essere interrotto, potenzialmente anche con un trattamento esistente e sicuro.

“Il maraviroc potrebbe non rivelarsi il proiettile magico, ma mostra una possibile via da seguire. Durante lo sviluppo di questo farmaco come trattamento per l'HIV, c'era un certo numero di altri candidati che hanno fallito nel percorso, perché non erano efficaci contro l'HIV. Potremmo scoprire che uno di questi funziona efficacemente nell'uomo per prevenire le malattie neurodegenerative".

 

 

 


Fonte: University of Cambridge (> English) - Traduzione di Franco Pellizzari.

Riferimenti: BP Festa, ...[+6], DC Rubinsztein. Microglial-to-neuronal CCR5 signalling regulates autophagy in neurodegeneration. Neuron, 26 Apr 2023, DOI 

Copyright: Tutti i diritti di testi o marchi inclusi nell'articolo sono riservati ai rispettivi proprietari.

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Nota: L'articolo potrebbe riferire risultati di ricerche mediche, psicologiche, scientifiche o sportive che riflettono lo stato delle conoscenze raggiunte fino alla data della loro pubblicazione.


 

 

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