Ricerche

I ricercatori del Mount Sinai di New York sono arrivati a comprendere come non mai i macchinari genetici e molecolari delle microglia umane, le cellule immunitarie che risiedono nel cervello, che potrebbero fornire preziose informazioni sul loro contributo allo sviluppo e alla progressione del morbo di Alzheimer (MA). I risultati del team sono stati pubblicati su Nature Genetics.

Lavorando con tessuto cerebrale umano fresco, raccolto tramite biopsia o autopsia da 150 donatori, i ricercatori hanno identificato 21 geni di rischio candidati e ne hanno messo in evidenza uno, lo SPI1, come potenziale regolatore chiave delle microglia e del rischio di MA.

"Il nostro studio è la più grande analisi delle microglia in tessuti umani freschi eseguito fino ad oggi dei fattori di rischio genetico che potrebbero predisporre una persona al MA", afferma l'autore senior Panos Roussos MD/PhD, professore di psichiatria e di scienze genetiche e genomiche del Mount Sinai e direttore del Center for Disease Neurogenomics. "Comprendendo meglio i meccanismi molecolari e genetici coinvolti nelle funzioni delle microglia, siamo in una posizione molto migliore per svelare il panorama regolatorio che controlla tale funzionalità e che contribuisce al MA. Tale conoscenza potrebbe, a sua volta, aprire la strada a nuovi interventi terapeutici per una malattia che attualmente non ha trattamenti efficaci".

Le microglia sono primariamente responsabili della risposta immunitaria nel cervello e sono anche fondamentali per lo sviluppo e il mantenimento dei neuroni. Mentre studi precedenti, tra cui alcuni del Mount Sinai, hanno identificato un ruolo cruciale delle microglia nel rischio genetico e nello sviluppo del MA, sappiamo poco sulla meccanica epigenetica di come ciò si verifica.

Poiché le microglia sono impegnative da isolare all'interno del cervello umano, la maggior parte degli studi precedenti ha utilizzato modelli animali o linee cellulari che non riflettono la vera complessità della funzione delle microglia nel cervello. Un'altra sfida è stata mettere in relazione la variazione del rischio genetico con una specifica funzione molecolare, perché questi fattori di rischio si trovano frequentemente nella parte non codificante del genoma ('DNA spazzatura'), che è più difficile da studiare.

La soluzione del team del Mount Sinai è stata di accedere ai tessuti cerebrali freschi da biopsie o autopsie rese possibili da una collaborazione tra quattro bio-depositi cerebrali, tre del Mount Sinai e l'altro della Rush University.

"Con un totale di 150 campioni da queste fonti, abbiamo isolato le microglia di alta qualità, che hanno fornito informazioni senza precedenti sulla regolazione genetica, che riflette l'intero insieme di componenti regolatori delle microglia in pazienti sani e neurodegenerativi", spiega il dott. Roussos.

Quel processo - confrontare l'espressione epigenetica/genica con informazioni genetiche dai campioni sia di MA che di pazienti sani invecchiati - ha consentito ai ricercatori di descrivere in modo completo come sono regolate geneticamente nell'uomo le funzioni delle microglia.

Nell'ambito della loro analisi statistica, hanno ampliato i risultati di precedenti studi di associazione a livello dell'intero genoma per collegare le varianti genetiche che predispongono al MA a sequenze regolatorie del DNA e ai geni la cui disregolazione è nota per contribuire direttamente allo sviluppo della malattia. Hanno inoltre descritto i meccanismi regolatori a livello cellulare come un modo per identificare le regioni genetiche coinvolte in aspetti specifici dell'attività microgliale.

Dalle loro indagini è emersa la novità che il gene SPI1, già noto agli scienziati, è il principale fattore di trascrizione microgliale che regola una rete di altri fattori di trascrizione e geni che sono legati geneticamente al MA. I dati che il team sta generando potrebbero anche essere importanti per decifrare i misteri molecolari e genetici dietro altre malattie neurodegenerative dove sono coinvolte le microglia, come il Parkinson, la sclerosi multipla e la sclerosi laterale amiotrofica.

Il dott. Roussos ammette che rimane molto lavoro per il suo team per comprendere appieno come i geni identificati contribuiscono allo sviluppo e alla progressione del MA e come potrebbero essere puntati con nuove terapie. È molto incoraggiato, però, dai risultati dell'analisi a singola cellula delle microglia da parte del suo laboratorio, con strumenti altamente sofisticati che stanno scoprendo le interazioni uniche tra diversi tipi di cellule immunitarie nel cervello e la sua periferia, che sono correlate alla malattia neurodegenerativa.

"Stiamo assistendo a risultati molto entusiasmanti attraverso i nostri dati a cella singola", scrive il dott. Roussos, "e questo ci avvicina sempre di più a capire le variazioni geneticamente guidate e quelle specifiche delle cellule, nelle malattie ereditabili come il MA".