Esperienze e opinioni

Circa 55 milioni di persone in tutto il mondo soffrono di demenza, come il diffuso morbo di Alzheimer (MA), o la demenza frontotemporale (FTD), un tipo raro di demenza che in genere colpisce le persone dai 45 ai 64 anni. Contrariamente al MA, il cui sintomo iniziale principale è la perdita di memoria, la FTD comporta in genere cambiamenti nel comportamento.

I sintomi iniziali di FTD possono includere cambiamenti nella personalità, nel comportamento e nel linguaggio. Ad esempio, alcuni pazienti con FTD mostrano comportamenti sociali inappropriati, impulsività e perdita di empatia. Altri lottano per trovare parole ed esprimersi. Questa malattia insidiosa può essere particolarmente difficile per le famiglie e i propri cari. Non esiste una cura per la FTD e neppure trattamenti efficaci.

Fino a 4 casi su 10 di FTD hanno un po' di storia familiare, il che significa che è presente una causa genetica. Da quando i ricercatori hanno identificato le prime mutazioni genetiche che causano FTD nel 1998, alla malattia sono stati collegati più di una dozzina di geni. Queste scoperte forniscono un punto di partenza per determinare i meccanismi che sono alla base della disfunzione dei neuroni e dei circuiti neurali nel cervello, e per usare quella conoscenza per esplorare potenziali approcci al trattamento.

Sono un ricercatore che studia lo sviluppo della FTD e dei disturbi correlati, tra cui la malattia del motoneurone o sclerosi laterale amiotrofica (SLA) o malattia di Lou Gehrig, che provoca debolezza e morte muscolare progressiva. Scoprire le somiglianze nella patologia e nella genetica tra FTD e SLA potrebbe portare a nuovi modi per trattare entrambe le malattie.

Cause genetiche della FTD

I geni contengono le istruzioni che le cellule usano per produrre le proteine che svolgono funzioni essenziali per la vita. I geni mutati possono generare proteine mutate che perdono la funzione normale o diventano tossiche.

Il modo in cui le proteine mutate contribuiscono alla FTD è sotto intensa indagine da decenni. Ad esempio, una delle proteine chiave della FTD, chiamata tau, aiuta a stabilizzare determinate strutture nei neuroni e può formare ciuffi nel cervello malato. Un'altra proteina chiave, la progranulina, regola la crescita cellulare e una parte della cellula chiamata lisosoma che scompone i rifiuti cellulari.

Sorprendentemente, la mutazione genetica più comune nella FTD - in un gene chiamato C9orf72 - provoca anche la SLA. In effetti, a parte le mutazioni nei geni che codificano tau e progranulina, la maggior parte delle mutazioni genetiche che causano la FTD sono anche alla base della SLA. Un'altra proteina, TDP-43, forma ciuffi nel cervello di oltre il 95% dei casi di SLA e quasi la metà dei casi di FTD. Pertanto, questi disturbi condividono stretti legami genetici e patologici.

Geni modificanti

La stessa mutazione genetica può causare FTD in un paziente, SLA in un altro o sintomi di FTD e SLA contemporaneamente. Sorprendentemente, alcuni portatori di queste mutazioni genetiche potrebbero non avere sintomi evidenti per decenni.

Uno dei motivi per cui la stessa mutazione può causare sia FTD che SLA è che, oltre allo stile di vita e ai fattori ambientali, anche altri geni possono determinare se i geni mutati portano alla malattia. L'identificazione di questi geni modificanti in FTD, SLA e altre malattie neurodegenerative potrebbe portare a nuovi approcci terapeutici, aumentando l'attività di quelli che proteggono o sopprimendo l'attività di quelli che promuovono malattie.

I geni modificatori sono da molto tempo al centro della ricerca nel mio laboratorio all'Università del Massachusetts. Quando il mio laboratorio era ancora a San Francisco, abbiamo collaborato con il neurologo Bruce Miller e abbiamo generato le prime linee di cellule staminali da pazienti con FTD con mutazioni nella progranulina e nel C9orf72.

Queste cellule staminali possono essere trasformate in neuroni che i ricercatori possono studiare in una piastra di Petri. Il mio team usa anche moscerini della frutta per identificare geni modificatori e testare come influenzano la malattia nei neuroni dei pazienti con FTD o SLA.

Ad esempio, il mio laboratorio, in stretta collaborazione con il biologo cellulare J. Paul Taylor, è stato tra i primi a scoprire un piccolo sottoinsieme di geni modificanti che aiutano a trasportare molecole dentro o fuori dal nucleo di un neurone. Abbiamo anche scoperto geni modificanti che codificano alcune proteine che aiutano a riparare il DNA danneggiato. Puntare questi geni modificanti usando tecniche di silenziamento genico sviluppate dal premio Nobel Craig Mello e altri ricercatori della UMass potrebbe offrire potenziali trattamenti.

Trattare i cambiamenti comportamentali nella FTD

Essendo il cervello un organo estremamente complesso, può essere molto difficile capire cosa causa i cambiamenti di personalità e comportamentali nei pazienti con FTD. Nel corso degli anni, il mio team ha usato topi per studiare le cause di questi cambiamenti.

Ad esempio, abbiamo scoperto che la interazione sociale ridotta, osservata nei topi progettati per avere FTD, è collegata a due diverse proteine della malattia nella stessa parte del cervello, quindi questo sintomo può essere causato da difetti nello stesso circuito neurale. Tali deficit potrebbero essere invertiti iniettando una molecola chiamata microRNA-124 nella corteccia prefrontale, la parte del cervello che controlla i comportamenti sociali.

Inoltre, con il neuroscienziato Wei-dong Yao, mio collaboratore da lungo tempo, e i nostri laboratori, abbiamo scoperto che i topi con FTD hanno difetti nelle sinapsi in questa parte del cervello. Le sinapsi sono le aree di contatto dei neuroni e svolgono un ruolo importante di trasporto delle informazioni nel sistema nervoso. Di recente, ha scoperto che la mancanza di empatia in topi modello di FTD potrebbe essere invertita aumentando l'attività nella corteccia prefrontale.

Ulteriori ricerche per comprendere i meccanismi molecolari e i circuiti cerebrali dietro la FTD fanno sperare che i suoi sintomi devastanti, compresi i cambiamenti comportamentali e della personalità, possano essere curabili in futuro.