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Risolto il mistero della formazione di amiloide-beta nel cervello di Alzheimer

Facendo un importante passo avanti, ricercatori del Massachusetts General Hospital (MGH) hanno scoperto come si forma l'amiloide-beta (Aβ), la neurotossina creduta radice del morbo di Alzheimer (MA), negli assoni e nelle strutture correlate che collegano i neuroni nel cervello, dove provoca il danno maggiore. I loro risultati, pubblicati su Cell Reports, potrebbero servire come guida per lo sviluppo di nuove terapie che prevengono l'insorgenza di questa devastante malattia neurologica.


Tra i suoi numerosi contributi alla ricerca sul MA, Rudolph Tanzi PhD, vicepreside di neurologia e condirettore del McCance Center for Brain Health del MGH, ha guidato una squadra nel 1986 che ha scoperto il primo gene del MA, chiamato APP, che fornisce le istruzioni per creare la proteina precursore dell'amiloide (APP). Quando questa proteina viene tagliata (o scissa) da enzimi (prima dalla secretasi beta, e poi dalla secretasi gamma) il sottoprodotto è l'Aβ. Si ritiene che grandi depositi di Aβ causino la distruzione neurologica che si traduce nel MA.


L'Aβ formata negli assoni del cervello e nelle terminazioni nervose provoca il danno peggiore nel MA, compromettendo la comunicazione tra le cellule nervose (o neuroni) nel cervello. Ricercatori di tutto il mondo stanno lavorando intensamente per trovare dei modi per bloccare la formazione dell'Aβ, impedendo il taglio da parte della secretasi beta e della secretasi gamma. Tuttavia, questi approcci sono stati ostacolati da problemi di sicurezza.


Nonostante anni di ricerca, c'è tuttora un importante mistero.
"Sapevamo che l'Aβ è prodotta negli assoni delle cellule nervose del cervello, ma non sapevamo come", dice Tanzi che, con i colleghi ha sondato la questione studiando il cervello di topi, come pure attraverso uno strumento di ricerca chiamato 'Alzheimer in un piatto', un modello di coltura cellulare tridimensionale della malattia creato nel 2014 da Tanzi e dal collega Doo Yeon Kim PhD.


In precedenza, nel 2013, molti altri ricercatori del MGH, tra cui la neurobiologa Dora Kovacs PhD (moglie di Tanzi), e Raja Bhattacharyya PhD, del laboratorio di Tanzi, avevano dimostrato che una forma di APP che ha subito un processo chiamato palmitoylazione (palAPP) dà origine all'Aβ. Quello studio aveva indicato che, all'interno del neurone, la palAPP è trasportata in una vescicola grassa (o sacco) chiamata 'zattera lipidica'.


Ma ci sono molte forme di zattere lipidiche. "Quindi la domanda era, quale zattera lipidica? E quali sono le più rilevanti per i processi neuronali che costituiscono le reti neurali del cervello?", dice Tanzi. La nuova indagine ha rivelato che la palAPP è stabilizzata e preparata per la scissione dalla secretasi beta in zattere lipidiche speciali all'interno del neurone, chiamate 'membrane del reticolo endoplasmatico associate ai mitocondri' (MAM, mitochondria-associated endoplasmic reticulum membranes).


"Abbiamo mostrato per la prima volta non solo che la MAM è dove viene elaborata la palAPP dalla secretasi beta per produrre Aβ, ma che ciò accade esclusivamente negli assoni e nei processi neuronali dove l'Aβ fa la maggior parte del suo danno", afferma la Bhattacharyya, prima autrice dello studio su Cell Reports. Questo ruolo delle MAM era sconosciuto finora, anche se la ricerca precedente aveva indicato che sono di più, e più attive, nel cervello delle persone con MA.


Successivamente, il team del MGH voleva capire cosa succede quando i livelli e l'attività di MAM sono modificati intenzionalmente. Hanno dimostrato per la prima volta che impedire l'assemblaggio delle MAM, sia con la terapia genica che con un farmaco che blocca una proteina chiave chiamata 'recettore sigma-1' (S1R), diminuisce drasticamente il taglio di palAPP da parte della secretasi beta negli assoni e riduce la produzione di Aβ. Viceversa, un farmaco che attiva l'S1R ha innescato un aumento della scissione di palAPP da parte della secretasi beta e ha aumentato la produzione di Aβ negli assoni.


"I nostri risultati suggeriscono che il recettore sigma-1 potrebbe essere un obiettivo terapeutico valido per ridurre la produzione di Aβ, in particolare negli assoni", afferma Tanzi. Lo studio dà anche supporto a una strategia già sotto inchiesta da Tanzi e dal suo team, che sta sviluppando un trattamento sperimentale che inibisce la palmitoylazione dell'APP, il processo che produce palAPP.


Sappiamo anche che un'altra classe di farmaci in fase di studio da parte della Kovacs per prevenire la formazione di Aβ, chiamati inibitori ACAT, lavora direttamente sulle MAM. In futuro, questi e altri interventi che ostacolano la produzione di questo gruppo molto pericoloso di Aβ assonale potrebbero essere usati in concerto con il rilevamento precoce (attraverso test del sangue o scansioni) per fermare o rallentare la progressione del MA.

 

 

 


Fonte: Massachusetts General Hospital (> English) - Traduzione di Franco Pellizzari.

Riferimenti: Raja Bhattacharyya, Sophia Black, Madhura Lotlikar, Rebecca Fenn, Mehdi Jorfi, Dora Kovacs, Rudolph Tanzi. Axonal generation of amyloid-β from palmitoylated APP in mitochondria-associated endoplasmic reticulum membranes. Cell Reports, 18 May 2021, DOI

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Nota: L'articolo potrebbe riferire risultati di ricerche mediche, psicologiche, scientifiche o sportive che riflettono lo stato delle conoscenze raggiunte fino alla data della loro pubblicazione.


 

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