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Trovato il modo di 'adescare' le proteine patologiche di molte neurodegenerazioni

baiting a fish

Una singola proteina che si comporta male - chiamata TDP-43 - sta dietro al 97% dei casi di sclerosi laterale amiotrofica (SLA) e al 45% delle diagnosi di demenza frontotemporale. Si trova anche nell'80% dell'encefalopatia traumatica cronica e nel 60% dei casi di morbo di Alzheimer. Ora, dei ricercatori dell'Università di Pittsburgh hanno trovato un modo per intrappolare la TDP-43 in modo che non formi gruppi tossici causa di neurodegenerazioni.


Il loro nuovo studio, pubblicato ieri su Neuron, mostra che la patologia TDP-43 può essere ricreata in laboratorio, e che un oligonucleotide - un breve filamento di RNA - fatto per mimare il meccanismo di protezione naturale delle cellule, può risparmiare ai neuroni l'accumulazione della TDP-43.


"Il problema è che la stragrande maggioranza dei pazienti con disturbi neurodegenerativi non ha mutazioni specifiche", ha detto l'autore senior Christopher Donnelly PhD, assistente professore di neurobiologia e direttore scientifico del LiveLikeLou Center for ALS Research all'Università di Pittsburgh. "Invece di puntare il gene che causa la malattia in un sottogruppo di pazienti, stiamo puntando le proteine ​​che si accumulano in quasi tutti loro. Questo non è mai stato fatto finora".


Per iniziare, Donnelly e il suo team hanno dovuto riprodurre la patologia TDP-43 in cellule umane coltivate (una 'malattia in un piatto'), e così hanno sviluppato un sistema che usa impulsi leggeri per spingere queste proteine a raggrupparsi in palline velenose. Il metodo era così efficace che potevano vedere le cellule morire davanti ai loro occhi.


Approfondendo, il team di Donnelly ha scoperto che questa tecnica funzionava solo quando mancavano i partner di legame RNA della TDP-43. Questi partner leganti l'RNA si uniscono con la proteina TDP-43, impedendole di formare grumi. Questo è ciò che protegge le cellule normali dall'accumulo di TDP-43 tossica, ha detto Donnelly.


Prendendo ispirazione da questo meccanismo difensivo naturale, il team di Donnelly ha creato gli oligonucleotidi TDP-43 che simulano l'azione dei suoi partner leganti l'RNA. "Li chiamiamo «oligonucleotidi-esca»", ha detto Donnelly. "Quando stai pescando, usi l'esca per intrappolare il pesce; nel nostro caso lasciamo lì l'esca per le proteine ​​extra, ed evitare che si ammassino insieme".


E funziona. Adescare le proteine ​​TDP-43 previene l'aggregazione e impedisce alle cellule di morire. Lo stesso approccio 'malattia in un piatto' potrebbe essere applicato anche ad altre proteine ​​note per formare gruppi neurotossici, come la Tau nell'Alzheimer e l'alfa-sinucleina nel morbo di Parkinson, ha detto Donnelly. Anche loro possono avere un'«esca» naturale da sfruttare.


Ma a questo punto, ha osservato Donnelly, è importante ricordare che qualsiasi terapia sviluppata in un piatto deve essere testata in esperimenti su animali e studi clinici umani prima che diventi ampiamente disponibile.


La parte incoraggiante è che l'oligonucleotide di Donnelly non sarebbe il primo a passare attraverso quel processo. Uno di questi farmaci, che punta la mutazione genetica che sta dietro all'atrofia muscolare spinale, è già sul mercato, e altri due per la SLA si stanno facendo strada attraverso gli studi clinici.


Ciò che rende diverso quello di Donnelly è che il suo oligonucleotide sarebbe il primo a puntare direttamente l'aggregazione proteica - un approccio che ha il potenziale per aiutare molte persone.


"Sembra essere la stessa cosa che accade in tutte queste malattie", ha detto il primo autore Jacob Mann, dottorando del laboratorio di Donnelly. "Non  sappiamo ancora perché è così, ma se potessimo raggiungere quel punto di convergenza e fermarlo lì, pensiamo che si potrebbe applicare a molti pazienti".

 

 

 


Fonte: University of Pittsburg via Science Daily (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.

Riferimenti: Jacob R. Mann, Amanda M. Gleixner, Jocelyn C. Mauna, Edward Gomes, Michael R. DeChellis-Marks, Patrick G. Needham, Katie E. Copley, Bryan Hurtle, Bede Portz, Noah J. Pyles, Lin Guo, Christopher B. Calder, Zachary P. Wills, Udai B. Pandey, Julia K. Kofler, Jeffrey L. Brodsky, Amantha Thathiah, James Shorter, Christopher J. Donnelly. RNA Binding Antagonizes Neurotoxic Phase Transitions of TDP-43. Neuron, 27 Feb 2019, DOI: 10.1016/j.neuron.2019.01.048

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Nota: L'articolo potrebbe riferire risultati di ricerche mediche, psicologiche, scientifiche o sportive che riflettono lo stato delle conoscenze raggiunte fino alla data della loro pubblicazione.


 

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