Ricerche

Due nuovi studi sui topi hanno scoperto che l'Alzheimer sembra diffondersi come un'infezione da una cellula cerebrale a un'altra.

Ma invece di virus o batteri, ciò che viene diffuso è una proteina distorta chiamata tau.

La scoperta sorprendente risponde a una questione insuluta da lungo tempo e ha implicazioni immediate per lo sviluppo di trattamenti, hanno detto i ricercatori. E sospettano che altre malattie degenerative del cervello come il morbo di Parkinson possano diffondersi in modo simile.

I ricercatori di Alzheimer sanno da tempo che le cellule piene di tau, che stanno morendo, iniziano a emergere in una piccola area del cervello dove sono formati e conservati i ricordi. La malattia poi si muove lentamente verso l'esterno in aree più ampie che coinvolgono memoria e ragionamento. Ma per più di un quarto di secolo, i ricercatori non sono stati in grado di decidere tra due ipotesi di spiegazione. Una è che la diffusione avviene da neurone a neurone, forse lungo i percorsi che le cellule nervose utilizzano per comunicare tra loro. Oppure potrebbe semplicemente significare che alcune aree del cervello sono più forti di altre e resistono più a lungo alla malattia.

I nuovi studi forniscono una risposta. E indicano che potrebbe essere possibile presto portare l'Alzheimer ad una brusca fermata, impedendo la trasmissione cellula-cellula, magari con un anticorpo che blocca la tau. Gli studi, fatti indipendentemente da ricercatori della Columbia e di Harvard, hanno coinvolto topi geneticamente modificati a cui hanno introdotto proteine anormali di tau umano (che predominano nella corteccia entorinale) in un frammento di tessuto dietro le orecchie, verso la metà del cervello, dove le prime cellule iniziano a morire nell'Alzheimer. Come previsto, è apparsa la tau in quel punto. E, come pure previsto, le cellule della corteccia entorinale nei topi hanno cominciato a morire, piene di fili aggrovigliati di tau, tipo spaghetti.

Nei successivi due anni, si è diffusa la morte cellulare e la distruzione verso l'esterno su altre cellule lungo la stessa rete. Poiché tali ultime cellule non avrebbero potuto produrre tau umano, l'unico modo di aver ottenuto la proteina è stato la trasmissione da una cellula nervosa a un'altra. E questo, ha detto il dottor Samuel E. Gandy, direttore associato del Centro Ricerca Alzheimer della Scuola di Medicina Mount Sinai di New York, è stato "tanto inaspettato e interessante".

Anche se gli studi sono stati nei topi, i ricercatori dicono di aspettarsi che lo stesso fenomeno si verifica negli esseri umani, perché i topi hanno ricevuto un gene tau umano e l'onda mortale progressiva delle cellule corrisponde a quello che vedono nelle persone con Alzheimer.

Da sinistra, Li Liu, Scott A. Small e Karen Duff esaminano un cervello di topo, che hanno utilizzato topi per studiare l'Alzheimer. (Foto: Chang W. Lee/The New York Times)

Il primo studio di Karen Duff e del Dr. Scott A. Small e rispettivi colleghi dell'Istituto Taub per la Ricerca sull'Alzheimer e l'Invecchiamento Cerebrale al Columbia University Medical Center, è stato pubblicato Mercoledì sulla rivista PLoS One. L'altro, del Dott. Bradley T. Hyman, direttore del Centro di Ricerca Alzheimer al Massachusetts General Hospital, e colleghi, è pubblicato sulla rivista Neuron.

Entrambi i gruppi di ricercatori sono stati ispirati dalle osservazioni precedenti che affermavano che l'Alzheimer inizia nella corteccia entorinale e si diffonde. Ma, ha detto il dottor Small, "che cosa intendiamo per 'si diffonde'?'". I ricercatori sapevano che qualcosa innesca l'Alzheimer. Il candidato più probabile è una proteina nota come beta amiloide, che si accumula nel cervello dei pazienti di Alzheimer, formando placche dure e a forma di balani. Ma la beta amiloide è molto diversa dalla tau. E' secreta e si raggruma fuori delle cellule. Anche se i ricercatori l'hanno esaminata, non hanno mai visto la prova che l'amiloide si diffonda da una cella all'altra in una rete.

Eppure l'amiloide crea ciò che equivale a un brutto quartiere in aree di memoria del cervello. Poi interviene la tau (che alcuni ricercatori chiamano "il boia") che si accumula all'interno delle cellule e le uccide. Se alcune cellule richiedessero più tempo di altre a soccombere al quartiere cattivo, questo spiegherebbe la diffusione della malattia nel cervello, e non ci sarebbe alcun bisogno di incolpare qualcosa di strano, come la diffusione della tau da cellula a cellula.

Gli studi sugli esseri umani, però, non sono riusciti a stabilire se tale ipotesi era corretta. Coinvolgevano autopsie e studi di scansione cerebrale e erano "indiretti e inconcludenti," ha detto il Dott. Small. Guardare il cervello delle persone che sono morte della malattia, dice il Dott. Duff, è come guardare una macchina distrutta e cercare di capire la causa dell'incidente. Freni difettosi? Puntoni rotti?

La domanda su quale ipotesi fosse corretta (la diffusione delle tau tra cellula e cellula, o un brutto quartiere nel cervello e cellule con diverse vulnerabilità ad esso) è rimasta senza risposta. Il dottor Hyman ha detto che ha cercato per 25 anni di trovare un buon modo per affrontarlo. Una delle sue idee era di trovare un paziente o due che avevano avuto un ictus o altre lesioni che avevano reciso la corteccia entorinale dal resto del cervello. Se il paziente ha sviluppato l'Alzheimer nella corteccia entorinale - ed è rimasta contenuta lì - avrebbe avuto la prova che la malattia si era diffusa come un contagio. Ma non ha mai trovato uno di questi pazienti.

La soluzione è arrivata quando i ricercatori sono stati in grado di sviluppare topi geneticamente modificati che hanno espresso tau umana anormale, ma solo nella corteccia entorinale. Quei topi hanno offerto il modo più pulito per ottenere una risposta, ha dichiarato John Hardy, ricercatore di Alzheimer all'University College di Londra che non è coinvolto nei due nuovi studi. C'è anche un altro vantaggio, ha detto il dottor Hyman. I topi gli hanno dato uno strumento per testare i modi per bloccare la diffusione della tau e questo, ha aggiunto, "è una delle cose che ci hanno soddisfatto".

Ma se la tau si diffonde da neurone a neurone, dice il Dott. Hardy, per arrestare l'Alzheimer può essere necessario bloccare sia la produzione di beta amiloide (che sembra far progredire la malattia), che la diffusione della tau, che la continua. Lui e gli altri chiedono anche se altre malattie degenerative si diffondono nel cervello perché le proteine passano da una cellula nervosa all'altra.

Il Dr. Hardy pensava di aver visto una evidenza umana provocatoria che questo possa accadere nel morbo di Parkinson. A due malati di Parkinson in cura da un collega sono state impiantate cellule cerebrali fetali per sostituire i neuroni morti e moribondi. Quando i pazienti sono morti, anni dopo, l'autopsia ha mostrato che avevano ancora le cellule fetali, ma condentro le palle di proteine del Parkinson (sinucleina). Il modo più ovvio che questo possa accadere, hanno motivato i ricercatori, era se la proteina tossica si fosse diffusa a partire da cellule malate del paziente nelle cellule sane fetali. Ma non hanno potuto escludere l'ipotesi del cattivo quartiere.

Ora, dice il Dott. Hardy, con gli studi sul topo, la questione del brutto quartiere è risolta. La risposta nell'Alzheimer, ha detto, "è che non è possibile". "Qui sta la differenza tra questi studi e tutti gli altri", ha detto il Dott. Hardy. "Non è a causa del cattivo quartiere. Si tratta di contagio da un neurone all'altro".

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