Struttura e funzioni della TDP-43 (Fonte: Wikimedia)
I livelli ridotti di una proteina cruciale sono collegati a malattie cerebrali devastanti come il morbo di Alzheimer (MA), la demenza frontotemporale (FTD) e la sclerosi laterale amiotrofica (SLA). Sorprendentemente, la carenza della proteina influisce principalmente sui vasi sanguigni del cervello.
Ricercatori dell'Università del Connecticut riferiscono su Science Advances che le mutazioni nel gene TARDBP che riducono i livelli di proteina TDP-43 compromettono anche il rivestimento dei vasi sanguigni nel cervello, formato dalle cellule endoteliali, che hanno un ruolo vitale nel mantenere la barriera emato-encefalica, uno scudo protettivo che impedisce alle sostanze dannose di entrare nel cervello.
Quando le cellule endoteliali non hanno abbastanza proteina TDP-43, non restano più così attaccate, lasciando degli spazi vuoti nelle pareti dei vasi sanguigni, che permettono a molecole grandi o tossiche di penetrare nel cervello. Il danno risultante può avere un ruolo nella progressione di malattie neurodegenerative come il MA, la FTD e la SLA.
Per esaminare meglio questi aspetti, i ricercatori hanno usato topi modello portatori della mutazione TARDBP nota per essere associata sia alla SLA che alla FTD. Hanno anche usato topi geneticamente modificati per mancare della proteina TDP-43 solo nelle cellule endoteliali, non in altre cellule nel cervello. Entrambi i modelli di topo hanno mostrato chiari segni di rottura della barriera emato-encefalica, infiammazione cerebrale e deficit comportamentali.
Ciò aumenta il crescente corpo di prove che i difetti nella TDP-43 osservati per la prima volta nei neuroni di pazienti con SLA e FTD si trovano anche in altre cellule del cervello, e può spiegare le varie forme di queste malattie. La SLA è definita principalmente dall'aumento delle paralisi, mentre la FTD comporta un deterioramento cognitivo. Ma in molti casi le due si sovrappongono.
Comprendere le vulnerabilità specifiche di tipo cellulare è probabile che fornisca risposte alle complesse presentazioni umane di queste malattie. Può anche far luce su malattie meno geneticamente collegate, come il MA, anch'esso interessato dalla disfunzione della TDP-43. E sebbene le mutazioni genetiche sembrino avere un ruolo in alcune di queste devastanti malattie cerebrali, non raccontano l'intera storia.
"Mentre alcune persone con SLA o FTD portano mutazioni nella proteina TDP-43, la maggior parte dei pazienti non lo fa, eppure la proteina diventa comunque disfunzionale in quasi tutti i casi. Questo ci dice che altri fattori sconosciuti nel corpo potrebbero causare la disfunzione della TDP-43", afferma Ashok Cheemala, primo autore dello studio. "Nella prossima fase della nostra ricerca, puntiamo a capire cosa causa la disfunzione della TDP-43 nelle cellule endoteliali in assenza di mutazioni nel gene".
Cheemala, il biologo Patrick Murphy e i colleghi della UConn stanno lavorando per trovare altri geni che potrebbero limitare la disfunzione della TDP-43. Alcuni di questi potrebbero fornire nuovi approcci per limitare o rallentare la progressione di queste malattie. Il team sta anche controllando se la disfunzione della TDP-43 può diffondersi dall'endotelio alle altre cellule nel cervello.
I vasi sanguigni cerebrali sono in costante contatto con i neuroni e supportano cellule come gli astrociti. Quando la TDP-43 diventa disfunzionale, può raggrupparsi e questi ciuffi possono diffondersi tra le cellule. I ricercatori hanno dimostrato che la disfunzione endoteliale della TDP-43 si verifica all'inizio della malattia. Ciò suggerisce che la TDP-43 anormale potrebbe essere in grado di infettare le cellule vicine, in una reazione a catena.
"Scoprendo come la TDP-43 diventa dannosa e si diffonde, speriamo di scoprire nuovi modi per proteggere il cervello, preservare la barriera emato-encefalica e fermare la progressione di malattie come la SLA, la FTD e il MA", afferma Murphy.
Fonte: University of Connecticut (> English) - Traduzione di Franco Pellizzari.
Riferimenti: A Cheemala, [+13], PA Murphy. Amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia mutation reduces endothelial TDP-43 and causes blood-brain barrier defects. Sci. Adv., 2025, DOI
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