Ricerche

Un nuovo studio ha scoperto che un gene recentemente riconosciuto come biomarcatore del morbo di Alzheimer (MA) è in realtà una causa, per la sua funzione secondaria finora ignorata. I ricercatori dell'Università della California di San Diego hanno usato l'intelligenza artificiale (AI) per aiutare sia a svelare questo mistero del MA che per scoprire un potenziale trattamento che ostacola il ruolo nascosto del gene.

La relazione tra espressione di PHGDH e gravità dell'Alzheimer. Un inibitore a piccola molecola che punta il ruolo segreto del PHGDH può ridurre i sintomi della malattia. Fonte: Chen et al / Cell / Zhong Lab

Circa un over-65 su 9 ha il MA, la causa più comune di demenza. Mentre alcuni geni particolari, se mutati, possono portare al MA, quella connessione rappresenta solo una piccola percentuale di tutti i pazienti. La stragrande maggioranza di loro non ha una mutazione in un gene noto che causa la malattia; al contrario, ha il MA 'spontaneo' le cui cause non sono chiare, ma la loro scoperta potrebbe infine migliorare l'assistenza medica.

"Sfortunatamente, le opzioni terapeutiche per il MA sono molto limitate e le risposte al trattamento non sono risolutive in questo momento", ha affermato l'autore senior dello studio Sheng Zhong, professore nel dipartimento di bioingegneria della UC San Diego.

Quindi Zhong e il suo team hanno approfondito la deidrogenasi fosfoglicerata (PHGDH, phosphoglycerate dehydrogenase), che avevano precedentemente individuato come potenziale biomarcatore del sangue per la diagnosi precoce del MA. In uno studio successivo hanno scoperto che i livelli di espressione del gene PHGDH erano direttamente correlati ai cambiamenti nel cervello nel MA; in altre parole, maggiori sono i livelli di proteina e RNA prodotti dal gene PHGDH, più avanzata è la malattia. Da allora tale correlazione è stata verificata in più coorti di diversi centri medici, secondo Zhong.

Incuriosito da questa correlazione riproducibile, il team di ricerca ha deciso di indagare in questo ultimo studio, pubblicato su Cell, se vi fosse un effetto causale. Usando topi e organoidi cerebrali umani, i ricercatori hanno scoperto che l'alterazione delle quantità di espressione di PHGDH ha effetti consequenziali sul MA: livelli più bassi corrispondevano a una minore progressione della malattia, mentre l'aumento dei livelli ha portato a un suo maggiore progresso.

Pertanto, i ricercatori hanno stabilito che PHGDH è effettivamente un gene causale per il MA spontaneo. A ulteriore conferma, i ricercatori hanno determinato - con l'aiuto dell'IA - che il PHGDH ha un ruolo finora ignoto: innesca un percorso che interrompe il modo in cui le cellule nel cervello accendono e disattivano i geni. E un tale disturbo può causare problemi, come lo sviluppo del MA.

Ruolo nascosto

Il PHGDH crea una chiave enzimatica per la produzione di serina, aminoacido essenziale e neurotrasmettitore. Poiché l'attività enzimatica di PHGDH era il suo unico ruolo noto, i ricercatori hanno ipotizzato che la sua funzione metabolica dovesse essere collegata a un esito di MA. Tuttavia, tutti i loro esperimenti progettati per dimostrarlo sono falliti.

"A quel tempo, il nostro studio si è infranto contro un muro e non avevamo idea quale fosse il meccanismo", ha detto Zhong.

Ma un altro progetto di MA del suo laboratorio, che non era concentrato sul PHGDH, ha cambiato tutto questo. Un anno fa, quel progetto ha rivelato un segno distintivo del MA: uno squilibrio diffuso nel cervello nel processo in cui le cellule controllano come si attivano ​​e si spengono i geni per svolgere i loro ruoli specifici. I ricercatori erano curiosi di capire se il PHGDH avesse un ruolo normativo sconosciuto in quel processo e si sono rivolti alla moderna AI per chiarirlo.

Con l'AI, potevano visualizzare la struttura tridimensionale della proteina PHGDH. All'interno di quella struttura, hanno scoperto che la proteina ha una sottostruttura molto simile a un dominio di legame al DNA noto in una classe di fattori di trascrizione noti. La somiglianza è esclusivamente nella struttura e non nella sequenza proteica. Zhong ha dichiarato: "Serviva proprio l'AI moderna per formulare molto precisamente la struttura tridimensionale e fare questa scoperta".

Dopo aver scoperto la sottostruttura, il team ha quindi dimostrato che con essa la proteina può attivare due geni obiettivo cruciali. Ciò altera il delicato equilibrio, portando a diversi problemi e infine alle prime fasi del MA. In altre parole, il PHGDH ha un ruolo precedentemente sconosciuto, indipendentemente dalla sua funzione enzimatica, che attraverso un nuovo percorso porta al MA spontaneo.

Ciò si lega agli studi precedenti del team: il gene PHGDH produce più proteine ​​nel cervello dei pazienti di MA rispetto al cervello di controllo e quelle maggiori quantità della proteina nel cervello causano lo squilibrio. Mentre ognuno di noi ha il gene PHGDH, la differenza dipende dal livello di espressione del gene o da quante proteine ​​sono create da esso.

Opzione di trattamento

Dopo che i ricercatori hanno scoperto il meccanismo, volevano capire come intervenire e quindi eventualmente identificare una terapia candidata, che potrebbe aiutare a puntare la malattia.

Mentre molti trattamenti attuali si concentrano sull'accumulo anormale della proteina appiccicosa chiamata amiloide-beta nel cervello, alcuni studi suggeriscono che il trattamento di quelle placche può essere inefficace: essenzialmente, in quella fase di accumulo, è troppo tardi per il trattamento. Ma il percorso critico scoperto in questo studio è a monte, quindi prevenire questo percorso può ridurre la formazione iniziale di placca amiloide.

Dato che il PHGDH è un enzima così importante, ci sono studi passati sui suoi possibili inibitori. Una piccola molecola, NCT-503, è risaltata ai ricercatori perché non è abbastanza efficace da impedire l'attività enzimatica di PHGDH (la produzione di serina), che non volevano cambiare. La NCT-503 è anche in grado di penetrare la barriera emato-encefalica, che è una caratteristica desiderabile.

Si sono rivolti di nuovo all'IA per visualizzarla e modellarla in 3 dimensioni. Hanno scoperto che la NCT-503 può accedere a quella sottostruttura del PHGDH che lega il DNA, grazie a una tasca vincolante. Con ulteriori test, hanno visto che la NCT-503 inibisce effettivamente il ruolo normativo del PHGDH.

Quando i ricercatori hanno testato la NCT-503 in due tipi di topo modello di MA, hanno visto che ha rallentato significativamente la progressione della malattia. I topi trattati hanno dimostrato un sostanziale miglioramento dei loro test di memoria e ansia. Questi test sono stati scelti perché i pazienti di MA soffrono di declino cognitivo e aumento dell'ansia.

I ricercatori riconoscono dei limiti nel loro studio. Uno è che non esiste un modello animale perfetto del MA spontaneo. Possono testare la NCT-503 solo nei modelli di topo disponibili, che sono quelli con mutazioni nei geni noti che causano la malattia. Tuttavia, i risultati sono promettenti, secondo Zhong:

"Ora c'è un candidato terapeutico con un'efficacia dimostrata che ha il potenziale di essere ulteriormente sviluppato in test clinici. Potrebbero esserci nuove classi di piccole molecole completamente nuove che possono essere potenzialmente sfruttate per diventare terapie in futuro".

Un vantaggio delle piccole molecole è che potrebbero persino essere somministrate per via orale, ha aggiunto, a differenza degli attuali trattamenti che richiedono infusioni. Nei prossimi passi cercheranno di ottimizzare il composto e sottoporlo a studi autorizzati dalla FDA.