Ricerche

Da sx: Melanie McReynolds (prof.ssa di biochimica e biologia molecolare), Praveena Prasad (dottoranda) e Brenita Jenkins (ricercatrice e direttrice di laboratorio). Fonte: Michelle Bix / Penn State (Creative Commons)

Un tipo di farmaco sviluppato per il trattamento del cancro è promettente come nuovo trattamento per le malattie neurodegenerative come il morbo di Alzheimer (MA), secondo uno studio recente condotto da ricercatori della Penn State, dell'Università di Stanford e da un team internazionale di collaboratori.

I ricercatori hanno scoperto che, bloccando un enzima specifico chiamato indoleamina-2,3-diossigenasi 1 (IDO1), si potrebbe recuperare la memoria e la funzione cerebrale in organismi modello che imitano il MA. I risultati, pubblicati su Science, suggeriscono che gli inibitori dell'IDO1 attualmente in fase di sviluppo come trattamento per molti tipi di cancro, come melanoma, leucemia e cancro al seno, potrebbero essere riproposti per il trattamento delle prime fasi delle malattie neurodegenerative, una novità per le condizioni croniche prive di trattamenti preventivi.

"Stiamo dimostrando che esiste un alto potenziale degli inibitori dell'IDO1, che sono già all'interno del repertorio di farmaci sviluppati come trattamenti anti-cancro, per colpire e trattare il MA", ha affermato Melanie McReynolds, cattedra di biochimica e biologia molecolare della Penn State e coautrice dello studio. “Nel più ampio contesto dell'invecchiamento, il declino neurologico è uno dei maggiori cofattori che impediscono di invecchiare più sani. I benefici della comprensione e del trattamento del declino metabolico dei disturbi neurologici avranno un impatto non solo su coloro che vengono diagnosticati, ma sulle famiglie, sulla società, su tutta l'economia".

Il MA è il tipo più comune di demenza, un termine ombrello che si riferisce a tutti i disturbi neurodegenerativi associati all'età, ha spiegato la McReynolds. Nel 2023, fino a 6,7 ​​milioni di americani avevano il MA, secondo i Centri Controllo e Prevenzione Malattie, e la sua prevalenza dovrebbe triplicare entro il 2060.

"L'inibizione di questo enzima, in particolare con i composti che sono stati già provati negli studi clinici umani per il cancro, potrebbe essere un grande passo avanti nel trovare modi per proteggere il nostro cervello dal danno causato dall'invecchiamento e dalla neurodegenerazione", ha affermato Katrin Andreasson, prof.ssa di neurologia e scienze neurologiche della Stanford University e autrice senior dello studio.

Il MA colpisce le parti del cervello che controllano il pensiero, la memoria e il linguaggio, risultato della perdita progressiva e irreversibile di sinapsi e circuiti neurali. Man mano che la malattia avanza, i sintomi possono aumentare dalla perdita lieve di memoria alla perdita della capacità di comunicare e rispondere all'ambiente. Gli attuali trattamenti per la malattia si concentrano sulla gestione dei sintomi e sul rallentamento della progressione, puntando l'accumulo di placche amiloidi e tau nel cervello, ma non ci sono trattamenti approvati per combattere l'insorgenza della malattia, ha affermato la McReynolds.

"Gli scienziati hanno puntato gli effetti a valle di ciò che identifichiamo come un problema nel modo in cui il cervello alimenta se stesso", ha affermato Praveena Prasad, dottoranda alla Penn State e coautrice dello studio. “Le terapie attualmente disponibili tendono a rimuovere i peptidi che sono probabilmente il risultato di un problema più grande che possiamo affrontare prima che tali peptidi possano iniziare a formare le placche. Stiamo dimostrando che puntando il metabolismo del cervello, non solo possiamo rallentare, ma invertire la progressione di questa malattia".

Lavorando su modelli preclinici (modelli cellulari in vitro con proteine ​​amiloide e tau, modelli di topo in vivo e cellule umane in vitro di pazienti di MA) i ricercatori hanno dimostrato che fermare l'IDO1 aiuta a ripristinare il metabolismo sano del glucosio negli astrociti, le cellule cerebrali a forma di stella che forniscono supporto metabolico ai neuroni.

L'IDO1 è un enzima che scompone il triptofano, la stessa molecola  che può renderti assonnato, in un composto chiamato kinurenina. La produzione di kinurenina da parte del corpo è la prima parte di una reazione a catena chiamata 'percorso della kinurenina' (KP), che ha un ruolo critico nel modo in cui il corpo fornisce energia cellulare al cervello. I ricercatori hanno scoperto che quando l'IDO1 genera troppa kinurenina, riduce il metabolismo del glucosio negli astrociti, che è necessario per alimentare i neuroni. La soppressione dell'IDO1 aumenta il supporto metabolico per i neuroni e ripristina la loro capacità di funzionare.

I ricercatori hanno condotto lo studio in diversi modelli di patologia del MA, vale a dire accumulo di amiloide o tau, e hanno scoperto che gli effetti protettivi del blocco dell'IDO1 riguarda entrambe queste diverse patologie. I loro risultati suggeriscono che l'IDO1 può essere rilevante anche nelle malattie con altri tipi di patologia, come la demenza del Parkinson e l'ampio spettro di disturbi neurodegenerativi progressivi noti come tauopatie, ha spiegato Paras Minhas, attuale residente al Memorial Sloan Kettering Cancer Center, con laurea in medicina e dottorato in neuroscienze maturati alla Stanford, primo autore della ricerca.

"Il cervello dipende molto dal glucosio per alimentare molti processi, quindi perdere la capacità di usare efficacemente il glucosio per il metabolismo e per la produzione di energia può innescare il declino metabolico e, in particolare, il declino cognitivo", ha affermato Minhas. "Attraverso questa collaborazione siamo riusciti a visualizzare esattamente l'impatto del metabolismo cerebrale sulla neurodegenerazione".