Ricerche

Investigatori sul cancro del Cedars-Sinai di Los Angeles chiariscono il modo in cui questo processo consente ai tumori della vescica di eludere il sistema immunitario, ma al contempo di renderli vulnerabili a un trattamento comune.

Con l'invecchiamento, alcune delle cellule degli uomini perdono la stessa cosa che li rende maschi biologici, il cromosoma Y, e questa perdita ostacola la capacità del corpo di combattere il cancro, secondo una nuova ricerca del Cedars-Sinai Cancer.

Lo studio, pubblicato su Nature, ha scoperto che la perdita del cromosoma Y aiuta le cellule tumorali a eludere il sistema immunitario del corpo. Questo impatto comune del processo di invecchiamento negli uomini ha il risultato di un cancro aggressivo alla vescica, ma in qualche modo rende anche la malattia più vulnerabile - e reattiva - a un trattamento standard chiamato 'inibitori del punto di controllo immunitario' (immune checkpoint inhibitors).

Sulla base della loro ricerca, gli investigatori stanno sviluppando un test per la perdita del cromosoma Y nei tumori con l'obiettivo di aiutare i medici a personalizzare il trattamento degli inibitori del punto di controllo immunitario per i pazienti maschi con carcinoma alla vescica.

"Questo studio fa una connessione inedita tra la perdita del cromosoma Y e la risposta del sistema immunitario al cancro", ha affermato Dan Theodorecu MD/PhD, direttore del Cedars-Sinai Cancer, e autore senior dello studio, che ha avviato. "Abbiamo scoperto che la perdita del cromosoma Y consente alle cellule tumorali della vescica di sfuggire al sistema immunitario e crescere in modo molto aggressivo".

Nell'uomo, ogni cellula ha di norma una coppia di cromosomi sessuali; gli uomini hanno un cromosoma X e un Y, mentre le donne hanno due cromosomi X. Negli uomini, la perdita del cromosoma Y è stata osservata in diversi tipi di cancro, tra cui il 10%-40% dei tumori della vescica. La perdita del cromosoma Y è stata anche associata alla malattia cardiaca e all'Alzheimer.

Il cromosoma Y contiene i progetti per alcuni geni. Sulla base del modo in cui questi geni sono espressi nelle cellule normali del rivestimento della vescica, gli investigatori hanno sviluppato un sistema di punteggio per misurare la perdita del cromosoma Y nei tumori.

Hanno quindi esaminato i dati di 2 gruppi di uomini, uno dei quali aveva un cancro alla vescica invasivo muscolare e la vescica è stata rimossa, ma non veniva trattato con un inibitore del punto di controllo immunitario, e l'altro gruppo ha partecipato a uno studio clinico ed è stato trattato con un inibitore del punto di controllo immunitario.

Si è scoperto che i pazienti con perdita del cromosoma Y avevano una prognosi più scarsa nel primo gruppo e tassi di sopravvivenza globali molto migliori nel secondo. Per determinare il motivo, gli investigatori hanno quindi confrontato i tassi di crescita delle cellule tumorali della vescica nei topi di laboratorio. Hanno coltivato cellule tumorali in un piatto, dove le cellule non sono state esposte alle cellule immunitarie. I ricercatori hanno anche coltivato cellule malate nei topi che mancavano di un tipo di cellule immunitarie chiamate cellule T.

In entrambi i casi, i tumori con e senza il cromosoma Y sono cresciuti alla stessa velocità. Nei topi con sistemi immunitari intatti, i tumori privi del cromosoma Y sono cresciuti a un ritmo molto più veloce rispetto ai tumori con il cromosoma Y intatto.

"Il fatto che vediamo una differenza nel tasso di crescita solo quando il sistema immunitario è in gioco è la chiave dell'effetto 'perdita-di-Y' nel cancro della vescica", ha detto Theodorescu. “Questi risultati implicano che quando le cellule perdono il cromosoma Y, esauriscono le cellule T. E senza le cellule T per combattere il cancro, il tumore cresce in modo aggressivo".

Sulla base dei risultati derivati da pazienti umani e topi di laboratorio, Theodorecu e il suo team hanno anche concluso che i tumori che mancavano del cromosoma Y, sebbene più aggressivi, erano anche più vulnerabili e sensibili agli inibitori del punto di controllo immunitario. Questa terapia, uno dei due trattamenti principali per il cancro alla vescica disponibili oggi per i pazienti, inverte l'esaurimento delle cellule T e consente al sistema immunitario del corpo di combattere il cancro.

"Fortunatamente, questo cancro aggressivo ha un tallone di Achille, in quanto è più sensibile dei tumori con un cromosoma Y intatto agli inibitori del punto di controllo immunitario", ha affermato Hany Abdel-Hafiz PhD, professore associato del Cedars-Sinai Cancer e primo coautore dello studio.

I dati preliminari non ancora pubblicati mostrano che la perdita del cromosoma Y rende i tumori della prostata anche più aggressivi, ha affermato Theoodorecu. Sono necessari ulteriori lavori per aiutare gli investigatori a comprendere la connessione genetica tra la perdita del cromosoma Y e l'esaurimento delle cellule T.

"Se potessimo capire quella meccanica, potremmo prevenire l'esaurimento delle cellule T", ha detto Theodorescu. "L'esaurimento delle cellule T può essere parzialmente invertito con inibitori del punto di controllo, ma se potessimo impedire che inizi, c'è molto potenziale per migliorare gli esiti dei pazienti".

Anche se le donne non hanno un cromosoma Y, Theodorecu ha affermato che questi risultati potrebbero avere implicazioni anche per loro. Il cromosoma Y contiene una serie di geni correlati, chiamati geni paraloghi, sul cromosoma X, e questi potrebbero avere un ruolo sia nelle donne che negli uomini. Sono necessarie ulteriori ricerche per determinare quale potrebbe essere quel ruolo.

"La consapevolezza del significato della perdita del cromosoma Y stimolerà le discussioni sull'importanza di considerare il sesso come variabile in tutte le ricerche scientifiche nella biologia umana", ha affermato Theodorecu. “Le nuove conoscenze fondamentali che forniamo qui possono spiegare perché alcuni tumori sono peggiori negli uomini o nelle donne e indicare il modo migliore per trattarli. Ci dicono inoltre che il cromosoma Y fa più che determinare il sesso biologico umano".