Ricerche

Per la prima volta, ricercatori della University of Pennsylvania hanno dimostrato che ripristinare i livelli della proteina DAXX, e di un grande gruppo di proteine ​​simili, impedisce l'errato ripiegamento delle proteine malate note per guidare il morbo di Alzheimer (MA) e altre malattie neurodegenerative, nonché alcune mutazioni che contribuiscono ai tumori.

I risultati potrebbero portare a nuovi approcci mirati che ripristinano un sistema biologico progettato per mantenere sotto controllo le proteine ​​chiave e prevenire le malattie. I risultati sono pubblicati online su Nature.

Lo studio si è concentrato sulla DAXX (death domain-associated protein), che fa parte di una grande famiglia di proteine ​​umane, ciascuna con un contenuto insolitamente alto di due specifici residui di amminoacidi (aspartato e glutammato) denominati proteine ​​polyD/E.

I vari ruoli della DAXX e di circa 50 altre proteine ​​polyD/E nei processi cellulari sono emersi da tempo, ma non era ancora conosciuto il loro ruolo come sistema di controllo della qualità delle proteine: un 'chaperone' (=cicerone, guida) che dirige la piegatura delle proteine, per così dire.

"Risolviamo un puzzle decennale mostrando che questo gruppo di proteine ​​costituisce effettivamente un importante sistema di controllo qualità delle proteine ​​nelle cellule e un facilitatore mai visto prima della corretta piegatura di varie proteine, comprese quelle inclini alla errata piegatura associate a varie malattie", ha detto l'autore senior Xiaolu Yang PhD, professore di biologia del cancro all'Università della Pennsylvania. "Mantieni un funzionamento corretto di quella famiglia di proteine e l'aggrovigliamento delle proteine ​malate diminuirà o si fermerà del tutto".

Le proteine ​​sono i cavalli da tiro della cellula. Per garantire una normale funzione cellulare e proteggere dall'errato ripiegamento delle proteine associato alle malattie, gli organismi hanno sviluppato un elaborato sistemi di controllo della qualità per consentire una piegatura ​​efficiente delle proteine. Tuttavia, questi sistemi, specialmente quelli degli umani, non sono ancora ben chiari, limitando così la nostra capacità di sviluppare terapie efficaci.

I ricercatori hanno dimostrato che la DAXX e altre proteine ​​polyD/E facilitano la piegatura delle proteine, invertono gli aggregati proteici e riaprono le proteine con piegatura ​​sbagliata. I ricercatori hanno scoperto che impediscono alle proteine ​​associate alla neurodegenerazione, come l'amiloide-beta e l'alfa-sinucleina, di piegarsi male, di aggrovigliarsi e di formare placche extracellulari e inclusioni intracellulari.

L'aggregazione dell'amiloide-beta tra le cellule nervose è presente nel cervello dei pazienti con MA, ed è l'obiettivo di molti approcci di trattamento, mentre le inclusioni intracellulari di alfa-sinucleina sono osservate nel cervello con Parkinson.

Il team ha anche mostrato il ruolo potenziale della DAXX nel trattamento del cancro. La DAXX ripristina la funzione nativa delle proteine ​​P53 associate al tumore e inclini ad aggregarsi, riducendo le loro proprietà cancerogene. Questo è importante perché la P53 è il soppressore preminente del tumore e le mutazioni in P53 sono associate a uno stuolo di tumori, che includono quello al polmone, al colon, al pancreas, alle ovaie e al seno.

Rafforzare la funzione della DAXX, hanno detto gli autori, potrebbe rappresentare un approccio alternativo per ristabilire terapeuticamente la funzione soppressiva del tumore della P53 mutante e così trattare i pazienti.

"I risultati ci fanno capire meglio una nuova attività biochimica che combatte efficacemente l'errato piegamento proteico ​​visto nel MA e in altre malattie neurodegenerative, nonché nel cancro, e rappresentano un'opportunità per sviluppare nuovi approcci per trattare queste malattie", ha detto Yang.