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Trovati segni precoci di demenza frontotemporale in organoidi cerebrali

Le demenze frontotemporali sono un gruppo di disturbi del cervello fatali e debilitanti per i quali non ci sono cure. In uno studio pubblicato il 26 luglio su Cell, ricercatori del Mount Sinai descrivono come sono stati in grado di ricreare gran parte del danno presente in una forma ampiamente studiata della malattia, allevando tipi speciali di organoidi cerebrali su piatti di Petri.


Questa forma della malattia è causata da una mutazione genetica della tau, una proteina che è un segno distintivo del morbo di Alzheimer e di altre demenze. Studiando questi organoidi, gli scienziati hanno scoperto che la proteina tau mutata può innescare la morte di una specifica classe di neuroni noti per essere vulnerabili nella demenza frontotemporale. Hanno anche dimostrato che potevano impedire la morte di questi neuroni trattando gli organoidi con un farmaco sperimentale, originariamente progettato per combattere la malattia di Crohn.


Alison M. Goate DPhil, direttrice del centro Alzheimer del Mount Sinai e coautrice senior dello studio, ha detto:

"La demenza frontotemporale è una malattia devastante per i pazienti e per i loro cari. Comprendere le cause della demenza può essere difficile, poiché la maggior parte dei danni al cervello si verifica ben prima che emergano i sintomi. È come cercare di svelare gli eventi che hanno creato una scena del crimine. In questo studio, siamo riusciti a modellare molti aspetti della patologia presenti nel cervello dei pazienti che portano la mutazione V337M nella tau.

"I nostri risultati hanno identificato diversi cambiamenti transcriptomici e proteomici molto primitivi che portano alla formazione della patologia tau e alla morte neuronale. Il nostro obiettivo è aiutare i ricercatori a sviluppare nuovi trattamenti contro le demenze frontotemporali e a prevenire la sofferenza sperimentata da pazienti e famiglie".


La demenza frontotemporale è una rara forma di demenza che di solito inizia tra i 40 e i 60 anni. Colpisce le aree anteriori e laterali (temporali) del cervello, portando a cambiamenti nel comportamento e a difficoltà a parlare e pensare.


Lo studio è stato guidato da Kathryn Bowles PhD, istruttrice del laboratorio della dott.ssa Goate al Mount Sinai. Lavorando con scienziati dell'Istituto Cellule Staminali Neurali (NSCI) di Rensselaer/New York, della Washington University di St. Louis/ Missouri, del Massachusetts General Hospital di Boston, e dell'Università del Sud California di Los Angeles, i ricercatori hanno creato migliaia di organoidi cerebrali da cellule staminali pluripotenti indotte (IPSCS).


Le cellule staminali pluripotenti indotte sono create riprogrammando geneticamente e chimicamente cellule della pelle o del sangue di una persona, trasformandole in cellule staminali neonate, che hanno il potenziale di diventare qualsiasi cellula del corpo. Da queste cellule staminali, il NSCI ha creato migliaia di piccoli organoidi cerebrali 3D, che imitano la crescita precoce e lo sviluppo della corteccia cerebrale per lo studio intensivo di gruppi scientifici in collaborazione.


Sally Temple PhD, direttrice scientifica del NSCI e coautrice senior dello studio, ha detto:

"Le cellule staminali pluripotenti indotte sono strumenti potenti. Consentono ai ricercatori di studiare la malattia propria di ogni paziente in una capsula di Petri. In questo studio abbiamo portato questa idea al livello successivo.

"Combinando la tecnologia IPSC-Organoid con l'analisi ad alta capacità dell'attività genetica della cellule singola, abbiamo esaminato meglio ciò che potrebbe succedere nel cervello di un paziente nelle prime fasi dello sviluppo della malattia, anche prima che emergano i sintomi".


In questo studio, i ricercatori hanno esaminato la crescita e lo sviluppo di organoidi derivati ​​dalle cellule staminali di tre pazienti, tutti portatori della mutazione V337M nella tau. Hanno quindi confrontato i risultati con quelli osservati in organoidi di controllo 'isogeni'. I controlli derivano dalle cellule staminali del paziente in cui è stata geneticamente corretta la mutazione che causa la malattia.


Dopo sei mesi di crescita, sono stati visti segni della neurodegenerazione negli organoidi. In particolare, gli organoidi derivati ​​dai pazienti avevano meno neuroni eccitatori rispetto a quelli derivati ​​dalle cellule di controllo, dimostrando che la mutazione tau era sufficiente a causare più morte cellulare in questa specifica classe di neuroni.


I neuroni eccitatori di solito si attivano in risposta alla sostanza neurochimica (neurotrasmettitore) glutammato e sono noti per morire a livelli anormalmente alti nella demenza frontotemporale. Gli organoidi derivati ​​dal paziente avevano anche livelli più elevati di versioni dannose della proteina tau e livelli elevati di infiammazione.


"La morte dei neuroni eccitatori, i depositi di proteina tau e l'infiammazione sono i classici tratti distintivi del tipo di danno visto in molte forme di demenza frontotemporale", ha affermato la dott.ssa Bowles. "Quello che volevamo sapere dopo era: quali sono i processi cellulari e molecolari che si verificano prima che appaiano queste caratteristiche distintive?"


I ricercatori hanno trovato indizi esaminando organoidi a due e quattro mesi. Ad esempio, gli organoidi mutanti di due mesi sembravano subire livelli elevati di stress cellulare, mentre quelli di quattro mesi hanno sviluppato problemi con l'autofagia, cioè il riciclaggio delle proteine. I risultati hanno anche suggerito che durante questi primi mesi i neuroni eccitatori sono maturati più velocemente negli organoidi mutanti rispetto ai controlli.


Altri esperimenti hanno suggerito che molti di questi cambiamenti potrebbero essere stati il ​​sottoprodotto di un'interazione complessa tra tau mutante, geni neuronali eccitatori ed ELAVL4, una proteina che controlla l'attività genica legandosi alle molecole dell'acido ribonucleico (RNA).


"I nostri risultati suggeriscono che la tau mutante V337M avvia un ciclo vizioso nel cervello che fa subire un grande stress ai neuroni eccitatori. Accelera la produzione di nuove proteine ​​necessarie per la maturazione, ma impedisce lo smaltimento delle proteine ​​che sono sostituite", ha detto la dott.ssa Bowles.


Ulteriori esperimenti hanno confermato questa idea. Ad esempio, i neuroni eccitatori negli organoidi mutanti erano meno propensi a sopravvivere in presenza di livelli tossici di glutammato rispetto a quelli negli organoidi di controllo. I ricercatori hanno quindi scoperto che ciò potrebbe essere prevenuto dall'apilimod, un farmaco sperimentale progettato per modificare il sistema di riciclaggio delle proteine ​​della cellula.


In altre parole, i ricercatori non hanno visto alcuna differenza nei livelli di morte cellulare indotta dal glutammato tra organoidi mutanti e quelli di controllo quando hanno trattato dei campioni con apilimod.


"Con l'aiuto di strumenti come gli organoidi cerebrali, possiamo modellare e imparare a capire le cause della demenza", ha detto la dott.ssa Goate. "C'è la speranza di riuscire un giorno a sviluppare trattamenti efficaci per la demenza frontotemporale e per altri disturbi neurodegenerativi strazianti".

 

 

 


Fonte: The Mount Sinai Hospital (> English) - Traduzione di Franco Pellizzari.

Riferimenti: Kathryn Bowles, Catarina Silva, Kristen Whitney, Taylor Bertucci, Joshua Berlind, Jesse Lai, Jacob Garza, Nathan Boles, Sidhartha Mahali, Kevin Strang, Jacob Marsh, Cynthia Chen, Derian Pugh, Yiyuan Liu, Ronald Gordon, Susan Goderie, Rebecca Chowdhury, Steven Lotz, Keith Lane, John Crary, Stephen Haggarty, Celeste Karch, Justin Ichida, Alison Goate, Sally Temple. ELAVL4, splicing, and glutamatergic dysfunction precede neuron loss in MAPT mutation cerebral organoids. Cell, 2021, DOI

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