Esperienze e opinioni

Gli uomini tendono a perdere il cromosoma Y dalle loro cellule man mano che invecchiano. Ma poiché l’Y porta pochi geni oltre alla determinazione maschile, si pensava che questa perdita non influisse sulla salute. Ma negli ultimi anni sono aumentate le prove che quando le persone che hanno un cromosoma Y lo perdono, la perdita è associata a gravi malattie in tutto il corpo, contribuendo a una vita più corta.

Perdita della Y negli uomini anziani

Nuove tecniche per rilevare i geni del cromosoma Y mostrano una frequente perdita del cromosoma Y nei tessuti degli uomini anziani. L’aumento con l’età è evidente: il 40% degli uomini di 60 anni mostra una perdita di Y, ma riguarda il 57% dei 90enni. Anche fattori ambientali come il fumo e l’esposizione ad agenti cancerogeni hanno un ruolo.

La perdita di Y avviene solo in alcune cellule e i loro discendenti non lo recuperano mai. Questo crea un mosaico di cellule con e senza Y nel corpo. Le cellule senza-Y crescono più velocemente delle cellule normali in coltura, suggerendo che potrebbero avere un vantaggio nel corpo e nei tumori.

Il cromosoma Y è particolarmente soggetto a errori durante la divisione cellulare: può rimanere in un piccolo sacchetto di membrana che si perde. Quindi ci aspetteremmo che i tessuti con cellule che si dividono rapidamente soffrano maggiormente della perdita di Y.

Perché la perdita dell'Y con pochi geni dovrebbe essere importante?

L'Y umano è uno strano piccolo cromosoma, che porta solo 51 geni codificanti proteine ​​(senza contare le copie multiple), invece delle migliaia presenti sugli altri cromosomi. Ha un ruolo cruciale nella determinazione del sesso e nella funzione degli spermatozoi, ma non si pensava che facesse molto altro.

Il cromosoma Y si perde spesso quando le cellule vengono coltivate in laboratorio. È l'unico cromosoma che può essere perso senza uccidere la cellula. Ciò suggerisce che non sono necessarie funzioni specifiche codificate dai geni Y per la crescita e la funzione cellulare.

In effetti, i maschi di alcune specie marsupiali abbandonano il cromosoma Y all’inizio del loro sviluppo, e l’evoluzione sembra volere liberarsene rapidamente. Nei mammiferi, l'Y si sta degradando da 150 milioni di anni ed è già andato perduto e sostituito in alcuni roditori. Quindi la perdita di Y nei tessuti corporei in età avanzata non dovrebbe sicuramente essere un dramma.

Associazione della perdita di Y con problemi di salute

Nonostante la sua apparente inutilità per la maggior parte delle cellule del corpo, si stanno accumulando prove che la perdita di Y è associata a gravi condizioni di salute, comprese malattie cardiovascolari e neurodegenerative e cancro. La perdita della frequenza Y nelle cellule renali è associata a malattie renali.

Diversi studi ora mostrano una relazione tra perdita di Y e malattie cardiache. Ad esempio, uno studio tedesco molto ampio ha rilevato che gli uomini over-60 con alte frequenze di perdita di Y avevano un rischio maggiore di attacchi di cuore. La perdita di Y è stata collegata anche alla morte per COVID, il che potrebbe spiegare la differenza sessuale nella mortalità.

Una frequenza dieci volte maggiore di perdita di Y è stata riscontrata nei pazienti con Alzheimer. Diversi studi hanno documentato associazioni tra la perdita di Y e vari tumori negli uomini. È anche associato a una prognosi peggiore per coloro che hanno il cancro. La perdita di Y è comune nelle stesse cellule tumorali, tra le altre anomalie cromosomiche.

La perdita di Y causa malattie e mortalità negli uomini anziani?

Capire cosa causa il legame tra la perdita di Y e i problemi di salute è difficile. Potrebbero insorgere perché i problemi di salute causano la perdita di Y, o forse un terzo fattore potrebbe causare entrambi. Anche le associazioni forti possono non dimostrare la causalità. L’associazione con malattie renali o cardiache potrebbe derivare, ad esempio, dalla rapida divisione cellulare durante la riparazione degli organi.

Le associazioni con il cancro potrebbero riflettere una predisposizione genetica all’instabilità del genoma. In effetti, studi di associazione sull’intero genoma mostrano che la perdita della frequenza Y è circa un terzo di natura genetica, coinvolgendo 150 geni identificati, ampiamente coinvolti nella regolazione del ciclo cellulare e nella suscettibilità al cancro.

Tuttavia, uno studio sui topi indica un effetto diretto. I ricercatori hanno trapiantato cellule del sangue carenti di Y in topi irradiati, che hanno poi mostrato un aumento della frequenza di patologie legate all’età, compresa una ridotta funzionalità cardiaca e conseguente insufficienza cardiaca. Allo stesso modo, la perdita di Y da parte delle cellule tumorali sembra influenzare direttamente la crescita cellulare e la malignità, probabilmente causando il melanoma oculare, che è più frequente negli uomini.

Ruolo dell'Y nelle cellule del corpo

Gli effetti clinici della perdita di Y suggeriscono che il cromosoma Y ha importanti funzioni nelle cellule del corpo. Ma visti i pochi geni che ospita, come? Il gene SRY che determina il maschio presente sull'Y è ampiamente espresso nel corpo. Ma l’unico effetto attribuito alla sua attività nel cervello è la complicità nel causare il Parkinson.

E quattro geni essenziali per la produzione degli spermatozoi sono attivi solo nel testicolo. Ma degli altri 46 geni sull'Y, molti sono ampiamente espressi e hanno funzioni essenziali nell’attività e nella regolazione dei geni. Molti sono noti soppressori del cancro. Questi geni hanno tutti copie sul cromosoma X, quindi sia i maschi che le femmine hanno due copie. Può darsi che l’assenza di una seconda copia nelle cellule senza-Y causi qualche tipo di disregolazione.

Oltre a questi geni codificanti proteine, il gene Y contiene molti geni non codificanti. Questi vengono trascritti in molecole di RNA, ma mai tradotti in proteine. Almeno alcuni di questi geni non codificanti sembrano controllare la funzione di altri geni. Ciò potrebbe spiegare perché il cromosoma Y può influenzare l’attività dei geni su molti altri cromosomi.

La perdita di Y influenza l’espressione di alcuni geni nelle cellule che producono le cellule del sangue, così come altri che regolano la funzione immunitaria. Può anche influenzare indirettamente la differenziazione dei tipi di cellule del sangue e la funzione cardiaca. Il DNA dell’Y umano è stato sequenziato completamente solo un paio di anni fa, quindi col tempo potremmo scoprire in che modo particolari geni causano questi effetti negativi sulla salute.