Ricerche

I ricercatori sono ancora perplessi sulle cause della demenza e come trattare e invertire il declino cognitivo visto nei pazienti. In uno studio primo-del-suo-genere, ricercatori dell'Università Medica del Sud Carolina (MUSC) e del Beth Israel Deaconess Center Medical Center (BIDMC), il luogo di insegnamento della Harvard Medical School, hanno scoperto che la cis P-tau, la versione tossica e non degradabile di una proteina sana del cervello, è un primo marcatore di demenza vascolare (VaD) e del morbo di Alzheimer (MA).

I risultati, pubblicati il ​​2 giugno su Science Translational Medicine, definiscono il meccanismo molecolare che provoca un accumulo di questa proteina tossica. Inoltre, hanno dimostrato che un anticorpo monoclonale (mAb) che punta questa proteina tossica è riuscito a prevenire la patologia e la perdita di memoria nei modelli preclinici di tipo MA e VaD. Inoltre, questo trattamento è stato persino in grado di invertire la disabilità cognitiva in un modello preclinico di tipo MA.

"Riteniamo che la nostra ricerca abbia scoperto non solo che la cis P-tau è un fattore importante e finora non riconosciuto di VaD e MA, ma che abbia anche identificato un'immunoterapia altamente efficace e specifica per puntare questo fattore comune di malattia, per trattare e prevenire il MA e la VaD nelle fasi iniziali", ha detto Onder Albayram PhD, primo coautore e assistente professore nella divisione di cardiologia nel Dipartimento di Medicina della MUSC.

L'invecchiamento è una parte normale della vita; sperimentiamo l'indebolimento delle ossa e dei muscoli, l'irrigidimento dei vasi sanguigni e vuoti di memoria. Ma per circa 50 milioni di persone in tutto il mondo, questi vuoti di memoria diventano progressivamente più gravi, portando infine a una diagnosi di demenza.

Demenza è un termine ombrello che copre il MA, che rappresenta dal 60% all'80% dei casi, la VaD, la seconda causa più comune, e altre patologie meno comuni. Attualmente non ci sono trattamenti efficaci per il MA. È interessante notare che la maggior parte dei casi di MA ha una componente vascolare, indicando una relazione più ampia tra la funzione cognitiva e la vascolarizzazione sana del cervello. Una migliore comprensione di tale relazione potrebbe fornire una piattaforma per scoprire nuovi obiettivi terapeutici.

"Il nostro lavoro fornisce la prova che la cis P-tau può essere un fattore patogeno che spiega la VaD, ma che generalmente non è collegato ad altre demenze", ha aggiunto Chenxi Qiu PhD, primo coautore e postdottorato al BIDMC dell'Harvard Medical School.

In un modello preclinico di VaD, i giovani topi hanno mostrato segni di infiammazione cerebrale e perdita di memoria entro un mese. Tuttavia, il trattamento di questi topi con anticorpo monoclonale per cis P-tau ha impedito il degrado neurale e il declino cognitivo verso i sei mesi. In un modello preclinico separato di MA con topi vecchi che mostravano un grave deterioramento cognitivo, è interessante che questa grave menomazione sia stata significativamente invertita quando i topi hanno ricevuto il mAb per cis P-tau.

"Questi dati mostrano che la cis P-tau potrebbe essere un fattore patogeno precoce a monte, comune ad entrambe le malattie", ha detto Albayram.

Spesso è difficile traslare le informazioni acquisite dai modelli preclinici agli umani, ma questo studio offre motivi per essere ottimisti. L'accumulo di cis P-tau ha causato cambiamenti drastici nell'architettura genetica delle cellule interessate in un modello VaD; questi cambiamenti erano coerenti con quelli visti nei pazienti umani con MA. I ricercatori hanno continuato, dimostrando che il trattamento con il mAb per cis P-tau ha invertito dall'85% al ​​90% di tali modifiche, indicando la forza di questa terapia potenziale.

"Il paesaggio genomico si adatta realmente dopo il silenziamento di questa proteina tossica", ha detto Albayram. "Questa è stata una grande scoperta".

Albayram e Qiu non sono i soli entusiasti di questi risultati, ma lo sono anche i colleghi della MUSC.

"Posso andare avanti e avanti su questo studio", ha detto Adviye Ergul MD/PhD, professoressa della MUSC. "Forniscono una prova solida che c'è accumulo di una forma specifica della proteina tau (cis P-tau), mettendo in evidenza una diversa patologia della proteina tau nella ricerca sulla VaD".

Questa ricerca rivoluzionaria ha aperto la porta a nuove potenziali immunoterapie e ha evidenziato diverse nuove aree di ricerca che devono essere esplorate. Mentre i ricercatori hanno delineato un percorso che conduce all'accumulo di cis P-tau, deve essere identificato il collegamento sottostante tra anomalie vascolari e attivazione del percorso.

Una migliore comprensione del modo con cui la cis P-tau tossica interagisce con la trans P-tau sana potrebbe fornire ulteriori approfondimenti sulla progressione del MA. MA e VaD potrebbero non essere le uniche malattie colpite da alti livelli di cis P-tau; da questa proteina tossica potrebbero derivare anche altri disturbi cerebrali con una componente vascolare, ma servono ulteriori studi per stabilire un tale collegamento.

"La cis P-tau può essere un fattore comune, precoce e patogeno sottostante la lesione cerebrale traumatica, la VAD e il MA", ha detto Qiu.

Quando invecchiamo e la nostra memoria inizia a scemare (come perdere le chiavi della macchina o dimenticare il nome di una nuova conoscenza) temiamo che questi siano i primi segni di demenza. E anche se attualmente non c'è alcun trattamento approvato per invertire gli effetti fisiologici della malattia, questa nuova ricerca può fornire speranza che nuove terapie siano dietro l'angolo.