Ricerche

Come gangster che eseguono ordini precisi, le nuove molecole ingegnerizzate chiamate «ubiquicorpi» possono marcare per la distruzione delle proteine specifiche all'interno di una cellula: un bacio molecolare della morte che può spianare la strada a nuove terapie farmacologiche e potenti strumenti di ricerca.

Guidati dal professor Matthew DeLisa, gli ingegneri chimici della Cornell University hanno sviluppato un nuovo tipo di anticorpo, chiamato «ubiquicorpo», che è un frammento di anticorpo che hanno inserito nel processo naturale conosciuto come «percorso ubiquitina-proteasoma» (UPP).

Il loro lavoro sarà pubblicato il 16 marzo del Journal of Biological Chemistry ed è evidenziato in una analisi su SciBX.

L'UPP è un percorso cellulare naturale, o processo, attraverso il quale una cellula si libera delle proteine che non vuole più. Una proteina condannata viene etichettata con una catena di una proteina chiamata ubiquitina, che è un segnale molecolare che dice "distruggimi". La proteina marcata con ubiquitina viene inviata al proteasoma della cellula - il suo tritarifiuti - che decompone la proteina negli aminoacidi che la formano.

DeLisa e colleghi hanno ipotizzato che questo processo normale potrebbe essere sfruttato come un modo semplice e regolabile per eliminare alcune proteine bersaglio in una cellula senza dover pasticciare con il genoma, per eliminare la proteina, usando gli strumenti di ingegneria genetica standard. Lo hanno fatto sfruttando la natura modulare dell'UPP, che coinvolge tre enzimi chiamati E1, E2 ed E3. Hanno modificato un particolare enzima E3 chiamato CHIP, assegnando il cambiamento solo a quella parte del percorso.

Hanno rimosso il dominio naturale di legame del CHIP, sostituendolo con una proteina di legame progettata - in questo caso un frammento di anticorpo - che è stata creata in laboratorio. L'idea era di autorizzare il CHIP a mettere le catene dell'ubiquitina su qualsiasi obiettivo, guidati dalle capacità di auto-guida del frammento dell'anticorpo per cercare e legarsi al suo obiettivo specifico. Hanno chiamato l'intera molecola re-ingegnerizzata con l'enzima CHIP modificato «ubiquicorpo» [ubiquibody].

[...] La tecnologia potrebbe rivelarsi utile anche per le future terapie farmacologiche. Per esempio, in una cellula tumorale, in cui una certa proteina contribuisce alla malattia, l'ubiquicorpo potrebbe ridurre o eliminare la proteina dall'interno mirando solo quella specifica proteina, ha detto DeLisa. Il potenziale terapeutico degli ubiquicorpi viene esplorato ulteriormente nel laboratorio di DeLisa, con esperimenti su proteine ​​bersaglio note per essere presenti in varie malattie come l'Alzheimer, il cancro e il Parkinson.

Oltre al primo autore Alyse Portnoff, ex studente laureato in ingegneria biomedica alla Cornell, hanno collaborato allo studio Erin Stephens, studente laureato in biochimica, biologia molecolare e cellulare, e Jeffrey Varner, professore di ingegneria chimica e biomolecolare. Il lavoro è stato sostenuto dal National Institutes of Health.

Fonte:  Cornell University  (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.

Riferimenti:  A. D. Portnoff, E. A. Stephens, J. D. Varner, M. P. DeLisa. Ubiquibodies: Synthetic E3 Ubiquitin Ligases Endowed with Unnatural Substrate Specificity for Targeted Protein Silencing. Journal of Biological Chemistry, 2014; DOI: 10.1074/jbc.M113.544825

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