Ricerche

L'enzima PP1 ha un ruolo chiave in molte delle funzioni sane e delle malattie del corpo. E' così importante in generale che gli sviluppatori di farmaci non osano toccarlo.

Con un nuovo studio in Proceedings of the National Academy of Sciences, gli scienziati della Brown University riferiscono un grande balzo nella comprensione dell'interazione tra il PP1 e altre proteine e gli ​specifici comportamenti in situazioni distinte. Questo potrebbe portare a sviluppare farmaci che l'hanno come bersaglio, per benefici precisi.

Il PP1, il cui ruolo è consentire il passaggio di messaggi molecolari tra cellule, si trova un po' ovunque nel corpo. La sua vasta gamma di responsabilità implica che è essenziale per molte funzioni sane e, quando le cose vanno male, per le malattie.

Ma la sua versatilità gli ha impedito di essere un bersaglio per lo sviluppo di farmaci, ha detto Rebecca Page, professore associato di biologia alla Brown e autrice corrispondente del documento. "La cosa sorprendente del PP1 è che nessuno ha voluto toccarlo come obiettivo di farmaci, perché il PP1 è coinvolto in quasi tutti i processi biologici", ha detto la Page. "Non è che si possa puntare solo il sito attivo del PP1 per, diciamo, il diabete, perché si influenzerebbe anche la tossicodipendenza, l'Alzheimer e molte altre malattie allo stesso tempo".  In altre parole, produrre un farmaco per bloccare il PP1 in un contesto fisico lo rovina in tutti gli altri contesti.

I biologi strutturali come la Page e il co-autore Wolfgang Peti della Brown volevano quindi capire ciò che induce il PP1 a comportarsi in modi specifici in situazioni specifiche. La chiave è il modo con cui il PP1 si lega a più di 200 diverse proteine ​​regolatrici. Gli scienziati conoscono queste proteine ​​e le sequenze di amminoacidi che le compongono, ma non sanno la loro struttura o il modo in cui effettivamente esse guidano il PP1. "Ci manca ancora la capacità di prevedere come queste proteine ​​che interagiscono con il PP1 si legano ad esso, solo dalla sequenza", hanno scritto in PNAS la Page ed i suoi colleghi.

Ora, attraverso esperimenti in cui il suo team, che comprende l'autore principale Meng Choy, combinando la spettroscopia NMR, la cristallografia a raggi X e le tecniche di biochimica, ha capito come il PP1 si lega a una proteina bersaglio chiamata PNUTS, formando "motivi di legame". Quella conoscenza, combinata con ciò che aveva appreso in precedenti studi sulle altre due proteine ​​bersaglio (NIPP1 e spinofilina) ha permesso al team per prevedere come il PP1 si lega con 43 delle 200 proteine ​​regolatrici che gli danno un comportamento specifico.

"Questo lavoro, fatto in collaborazione con due delle nostre strutture precedenti, ci hanno permesso di definire due motivi completamente nuovi", ha detto. "Da questo, confrontando le sequenze con le proteine ​​note che interagiscono con il PP1 di cui non abbiamo le strutture, siamo riusciti a prevedere che il 20 per cento di loro probabilmente interagisce in modo simile a queste tre proteine". Quindi, risolvendo la struttura di sole tre proteine ​​con il PP1, la Page ha ora i mezzi per capire il legame di molte proteine ​​senza dover risolvere la loro struttura. Invece ha bisogno solo di conoscere pochi motivi e sequenze di proteine.

Per quanto riguarda le interazioni del PP1 con l'altro circa 80 per cento di proteine ​​regolatrici, quelle rimangono un mistero. Ma la Page ha detto che il successo del suo team in laboratorio nel lavoro con il PP1, e la soluzione di motivi cruciali, la rende ottimista sul fatto che anche tali interazioni possano essere risolte.

Oltre alla Page, Choy, e Peti, gli altri autori del documento sono Martina Hieke, Ganesan Senthil Kumar, Greyson Lewis, Kristofer Gonzalez-DeWhitt, Rene Kessler, Benjamin Stein, e Manuel Hessenberger della Brown e Angus Nairn della Yale. Il National Institute of General Medical Sciences ha sostenuto la ricerca.

Fonte:  Brown University  (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.

Riferimenti:  Meng S. Choy, Martina Hieke, Ganesan Senthil Kumar, Greyson R. Lewis, Kristofer R. Gonzalez-Dewhitt, Rene P. Kessler, Benjamin J. Stein, Manuel Hessenberger, Angus C. Nairn, Wolfgang Peti, and Rebecca Page. Understanding the antagonism of retinoblastoma protein dephosphorylation by PNUTS provides insights into the PP1 regulatory code. PNAS, March 2014 DOI: 10.1073/pnas.1317395111

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