Scoperti 11 nuovi fattori di suscettibilità genetica per l'AD

28 October 2013

Il più grande studio internazionale mai condotto sull'Alzheimer (AD), quello del consorzio I-GAP (International Genomics Alzheimer's Project), ha identificato 11 nuove regioni del genoma coinvolte nell'insorgenza di questa malattia neurodegenerativa.

Questo studio fornisce una panoramica dei meccanismi molecolari alla base della malattia, aprendo la porta ad una migliore comprensione della fisiopatologia dell'AD. Questi risultati, dettagliati attualmente su Nature Genetics, non avrebbero potuto essere ottenuti senza questo sforzo di collaborazione unico a livello mondiale [ndt: sono coinvolte anche istituzioni Italiane].

Dal 2009, sono stati identificati 10 geni per l'Alzheimer. Tuttavia rimane inspiegabile gran parte della suscettibilità individuale allo sviluppo della malattia. Così nel febbraio 2011, i leader dei quattro consorzi internazionali più grandi di ricerca sulla genetica di AD hanno unito le forze per accelerare la scoperta di nuovi geni.

Supportato in parte dal National Institute on Aging (NIA) e da altri componenti del National Institutes of Health (NIH), in meno di tre anni, il programma IGAP ha identificato più geni di quelli individuati nei 20 anni precedenti. I componenti del consorzio hanno raccolto i dati genetici di 74.076 pazienti e controlli provenienti da 15 paesi e sono riusciti a scoprire 11 nuovi geni in aggiunta a quelli già noti, e ad identificare altri 13 geni, ancora da convalidare.

Questi nuovi 11 geni confermati possono aprire nuove strade alla comprensione delle cause dell'AD. Ad esempio, è stata trovata una delle associazioni più significative nella regione del complesso di istocompatibilità principale HLA-DRB5/DRB1. Questa scoperta è interessante per diversi motivi. Il primo è che suggerisce fortemente il coinvolgimento del sistema immunitario nell'AD. Inoltre, questa stessa regione è stata associata anche ad altre due malattie neurodegenerative, una delle quali nota per il meccanismo immunitario, la sclerosi multipla e un'altra, il Parkinson, di cui non si conosceva in precedenza questo importante coinvolgimento immunitario.

Alcuni dei nuovi geni associati confermano percorsi biologici noti per essere coinvolti nell'AD, compresi i percorsi dell'amiloide (SORL1, CASS4) e della tau (CASS4, FERMT2). Il ruolo della risposta immunitaria e dell'infiammazione (HLA-DRB5/DRB1, INPP5D, MEF2C), già previsto da precedenti lavori (CR1, TREM2) è rinforzato, così come l'importanza della migrazione cellulare (PTK2B), del trasporto dei lipidi e dell'endocitosi (SORL1). Sono emerse anche nuove ipotesi legate alla funzione sinaptica ippocampale (MEF2C, PTK2B), al citoscheletro e al trasporto assonale (CELF1, NME8, CASS4), così come le funzioni delle cellule mieloidi e delle microglia (INPP5D).

Infine, questo lavoro dimostra che, data la complessità di una tale malattia, solo una collaborazione globale delle attività di ricerca potrà trovare rapidamente soluzioni per affrontare questa grave minaccia. I quattro soci fondatori di questo consorzio internazionale sono, in ordine alfabetico: l'Alzheimer's Disease Genetics Consortium (ADGC), le Cohorts for Heart and Aging Research in Genomic Epidemiology (CHARGE), la European Alzheimer Disease Initiative (EADI) e il consorzio Genetic and Environmental Research in Alzheimer Disease (GERAD).

La Boston University e il Framingham Heart Study sono ben rappresentati in questo sforzo internazionale, punto di riferimento. Il gruppo di lavoro di neurologia delle Cohorts for Heart and Aging Research in Genomic Epidemiology è guidato da Sudha Seshadri (MD), professoressa di neurologia della Boston University School of Medicine (BUSM), e ricercatrice senior del Framingham Heart Study ed anche uno degli autori senior di questo manoscritto.

Molti altri ricercatori senior hanno dato un contributo cruciale a questo sforzo: in particolare Anita L. DeStefano (PhD), professore di biostatistica alla Boston University School of Public Health (BUSPH) per conto di CHARGE, ed A. Lindsay Farrer (PhD), direttore di Biomedics Genetics e professore di medicina, neurologia, oculistica, genetica e genomica, epidemiologia e biostatistica alla BUSM e alla BUSPH per conto dell'ADGC. Farrer è condirettore dello sforzo di analisi dei dati per l'ADGC, che comprende quasi tutti i ricercatori nazionali che lavorano sulla genetica di AD, così come molti ricercatori e risorse dei 29 Alzheimer Disease Centers finanziati dal NIA.

"Questo studio dimostra chiaramente che i numeri sono davvero importanti per identificare i geni che hanno individualmente un piccolo effetto sul rischio di Alzheimer", ha detto Farrer. "Ma non è l'entità del rapporto di probabilità che è veramente importante. Ogni gene che coinvolgiamo nel processo della malattia aggiunge nuove conoscenze alla nostra comprensione del suo meccanismo e ci permette di comprendere meglio come sviluppare nuovi approcci terapeutici, ed in ultima analisi, quali di questi approcci possono avere più efficacia nel fermare la malattia, poichè i geni sono espressi molto tempo prima della comparsa dei sintomi clinici e del danno cerebrale che insorge", ha aggiunto.

"Questo sforzo internazionale, punto di riferimento, ha scoperto nuovi percorsi e nuovi geni nelle vecchie vie che sono definitivamente associate alla demenza di Alzheimer, ma abbiamo bisogno di fare molto lavoro per capire meglio come questi geni funzionano esattamente nella salute e nella malattia, e forse produrre farmaci da questi geni e molecole", ha detto la Seshadri. "Continueremo a esplorare questi risultati per trovare nuove informazioni, anche se includiamo più pazienti e utilizziamo nuove tecnologie come l'intero sequenziamento del genoma di trovare più percorsi e geni nuovi", ha aggiunto.

"L'Alzheimer è una malattia complessa e devastante, e se vogliamo raggiungere il nostro obiettivo di trovare terapie efficaci per il suo trattamento, allora la collaborazione è fondamentale", ha detto Neil Buckholtz (PhD) Direttore della Divisione di Neuroscienze del NIA. "La condivisione dell'IGAP dei campioni di DNA, dei gruppi di dati e degli approfondimenti scientifici dimostra questo concetto di squadra, e il NIA è gratificato di aver fornito le infrastrutture e il sostegno necessari per far avanzare il gruppo".

Fonte: Boston University Medical Center, via EurekAlert!

Riferimenti: Jean-Charles Lambert, Carla A Ibrahim-Verbaas, Denise Harold, Adam C Naj, Rebecca Sims, Céline Bellenguez, Gyungah Jun, Anita L DeStefano, Joshua C Bis, Gary W Beecham, Benjamin Grenier-Boley, Giancarlo Russo, Tricia A Thornton-Wells, Nicola Jones, Albert V Smith, Vincent Chouraki, Charlene Thomas, M Arfan Ikram, Diana Zelenika, Badri N Vardarajan, Yoichiro Kamatani, Chiao-Feng Lin, Amy Gerrish, Helena Schmidt, Brian Kunkle et al. Meta-analysis of 74,046 individuals identifies 11 new susceptibility loci for Alzheimer's disease. Nature Genetics, 2013; DOI: 10.1038/ng.2802

Pubblicato in eurekalert.org (> English version) - Traduzione di Franco Pellizzari.

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