Ricerche

Un singolo paziente può innescare nuove domande di ricerca e fornire risposte su una malattia. E, quando viene identificato un nuovo caso, gli investigatori possono stabilire connessioni tra loro che possono portare a idee ancora più potenti e persuasive su causa e trattamento.

In uno studio appena pubblicato su Nature Medicine, un team internazionale guidato da investigatori del Massachusetts General Hospital (MGH) e del Mass Eye and Ear, riferisce il nuovo caso di un paziente con la predisposizione genetica a sviluppare il morbo di Alzheimer (MA) a insorgenza precoce, che è rimasto cognitivamente intatto fino a quasi 70 anni.

Attraverso valutazioni cliniche guidate da investigatori dell'Università di Antioquia in Colombia, studi genetici e molecolari condotti al Mass Eye and Ear e all'Ospedale per Bambini di Los Angeles, studi di neuroscansione e biomarcatori condotti all'MGH e studi neuropatologici del Centro Medico Universitario di Amburgo-Eppendorf In Germania, il team ha identificato una nuova variante genetica che fornisce protezione dal MA.

La variante è presente in un gene diverso rispetto al caso della stessa famiglia riportato nel 2019, ma indica un percorso di malattia comune. Le informazioni derivanti dai risultati individuano anche una regione del cervello che può diventare un obiettivo di trattamento ottimale in futuro.

"La variante genetica che abbiamo identificato punta a un percorso in grado di produrre estrema resilienza e protezione contro i sintomi del MA", ha dichiarato il coautore senior Joseph F. Aboleda-Velasquez MD/PhD, scienziato associato al Mass Eye and Ear. “Questi sono i tipi di approfondimenti che non possiamo ottenere senza pazienti. Ci stanno mostrando ciò che è importante quando si tratta di protezione e sfidano molte delle ipotesi del campo sul MA e sulla sua progressione".

Il caso che ha attirato l'attenzione degli investigatori ha coinvolto un membro della famiglia più grande al mondo con una variante genetica chiamata mutazione 'Paisa' (Presenilina-1 E280A). I portatori di questa variante di solito sviluppano il lieve deterioramento cognitivo in media a 44 anni, la demenza a 49 anni e muoiono per le complicanze della demenza poco dopo i 60. Francisco Lopera MD, direttore del gruppo neuroscienze di Antioquia a Medellín, in Colombia, primo coautore dello studio, è il neurologo che ha scoperto questa famiglia e l'ha seguita negli ultimi 30 anni.

Questa squadra di investigatori in precedenza aveva studiato una donna di questa famiglia che era rimasta sana fino ai 70 anni e il cui caso era stato segnalato nel 2019. Nel nuovo studio, gli investigatori descrivono il caso di un portatore maschio della mutazione Paisa che è rimasto cognitivamente intatto fino a 67 anni di età. Egli è passato a una lieve demenza a 72 anni e morto a 74 anni, decenni dopo della maggior parte delle persone con la mutazione Paisa.

"Casi straordinari come questo illustrano come gli individui e le famiglie estese con MA possano aiutare a far avanzare la nostra comprensione della malattia e aprire nuove strade per la scoperta", ha affermato il coautore senior Yakeel T. Quiroz PhD, neuropsicologo clinico, ricercatore, direttore del laboratorio Neuroscansione Demenza Familiare del Massachusetts General Hospital. "Le intuizioni che stiamo guadagnando da questo secondo caso possono guidarci sul punto del cervello dove cercare, per ritardare e fermare la progressione della malattia e ci aiuteranno a formare nuove ipotesi sulla serie di passaggi che potrebbero effettivamente portare alla demenza di MA".

"Ciò che abbiamo fatto con lo studio di questi due casi protetti è leggere Madre Natura", ha detto Lopera. "La cosa più entusiasmante è che la natura ci ha rivelato sia la causa di MA che la sua cura. Madre Natura ha fatto un esperimento eccezionale con questi due soggetti: li ha dotati entrambi di un gene che provoca il MA e allo stesso tempo di un altro gene che li ha protetti dai sintomi della malattia per più di due decenni. Pertanto, la soluzione è imitare la natura, sviluppando terapie che imitano il meccanismo di protezione di queste varianti genetiche nei soggetti a rischio. È stata aperta una grande porta per la prevenzione e il trattamento di malattie incurabili".

Il paziente maschio è stato arruolato nello studio Biomarker General General Colombia-Boston (COLBOS), che porta a Boston membri di un gruppo familiare esteso di 6.000 individui con mutazione Paisa nota, per fare esami di neuroscansione avanzata, di biomarcatori e genetici. Lo stesso studio aveva precedentemente rilevato un caso in cui una paziente era portatrice di 2 copie della variante genetica rara Christchurch, che colpisce l'ApoE3, una proteina molto implicata nel MA. Tuttavia, i ricercatori hanno escluso la presenza della variante genetica ApoE Christchurch nel paziente maschio.

Il team ha eseguito analisi genetiche e molecolari al Mass Eye and Ear in collaborazione con Xiaowu Gai PhD e colleghi dell'ospedale pediatrico di Los Angeles, per identificare altre varianti che avrebbero potuto proteggerlo dal MA. Il candidato più promettente era una variante nuova e rara, mai segnalata, nel gene Reelin (Relina), che la squadra ha chiamato Reelin-COLBOS. Negli studi condotti dal coautore senior Diego Sepulveda-Falla MD, ricercatore dell'Istituto di Neuropatologia del Centro Medico Universitario Amburgo-Eppendorf, il team ha ulteriormente verificato il ruolo protettivo della variante Reelin-COLBOS nei topi modello e in studi neuropatologici.

"Ciascuno dei casi protetti, l'ApoE Christchurch e il caso Reelin-COLBOS, mostra un modello di protezione distintivo nelle analisi post mortem, uno globale e l'altro molto localizzato", ha affermato Sepulveda-Falla. "Questi casi eccezionali ci stanno insegnando che la protezione dal MA può assumere forme diverse e che forse una terapia può avere successo solo puntando strutture cerebrali chiave come la corteccia entorinale. Ci stanno costringendo a rivedere i nostri concetti precedenti sulla neurodegenerazione e sul declino cognitivo. Questi sono momenti entusiasmanti per noi e, si spera, anche per il campo di ricerca del MA".

I ricercatori descrivono il Reelin come un 'cugino' del più famoso APOE. Sia Reelin che APOE competono per legarsi a recettori cellulari simili, essenzialmente spintonandosi per occupare lo stesso posto. Quando il Reelin si trova nella sede del recettore, diminuisce la fosforilazione della tau, una proteina nota per formare grovigli patologici nel cervello con MA. Quando l'APOE lega il recettore, ha l'effetto opposto.

La relina è una proteina con un ruolo fondamentale nella regolazione dello sviluppo e della funzione delle cellule cerebrali. In effetti, precedenti rapporti avevano collegato mutazioni nella relina a malattie come autismo, schizofrenia, epilessia e disturbo bipolare. Tuttavia, le mutazioni legate alla malattia sono diverse perché diminuiscono la funzione della proteina, mentre, nel caso del Reelin-COLBOS, la variante protettiva aumenta la funzione della proteina.

"Quando abbiamo visto che uno dei nostri migliori candidati per la variante stava nel Reelin, è stato un po' scioccante", ha detto Arboleda-Velasquez. “Il fatto che il primo caso ci abbia mostrato una variante che colpisce l'APOE e il secondo caso che colpisce il Reelin ci dice che questa via di segnalazione che controlla la fosforilazione di tau, tra gli altri effetti, può essere la chiave per capire perché questi pazienti siano stati protetti. Questo è fondamentale per guidare le terapie perché ci dice chiaramente che un aumento di Reelin potrebbe potenzialmente avere effetti benefici".

Il paziente più recente è stato sottoposto a esami di neuroscansione al Massachusetts General Hospital a 73 anni. Queste scansioni hanno rivelato che, mentre il carico di placca amiloide-beta del paziente era elevato e aveva grovigli tau in alcune regioni del cervello, la corteccia entorinale aveva una patologia notevolmente limitata di tau. La corteccia entorinale ha un ruolo fondamentale nella memoria e nell'apprendimento e la sua degenerazione è nota per portare a compromissione cognitiva e demenza. Anche studi su topi modello hanno mostrato che la variante Reelin-COLBOS protegge contro la patologia tau.

"Questo caso indica che la regione entorinale può rappresentare un piccolo obiettivo fondamentale per la protezione contro la demenza", ha affermato Quiroz.

Mentre gli investigatori perseguono terapie geniche che potrebbero in futuro fornire trattamenti per modificare o manipolare l'espressione genica, capire su quale regione del cervello concentrarsi per la consegna diventerà sempre più importante.

Molti trattamenti per il MA, compresi i farmaci recentemente approvati dalla FDA e altri attualmente negli studi clinici, puntano a ridurre l'accumulo di placca amiloide. I risultati dello studio indicano potenziali nuove strade per il trattamento, perché i due pazienti con protezione avevano livelli estremamente elevati di amiloide nel cervello e tuttavia sono stati protetti.

I
ricercatori notano che non possono escludere completamente che altri fattori, tra cui ulteriori varianti geniche, potrebbero aver contribuito alla resilienza del paziente contro i sintomi del MA, ma le loro prove sperimentali negli studi preclinici implicano fortemente la variante Reelin-COLBOS.

Arboleda-Velasquez e Quiroz, insieme a Lopera e Sepulveda-Falla, pianificano di continuare il loro lavoro per identificare ulteriori pazienti protetti da queste famiglie colombiane, imparando da ogni caso straordinario. Stanno anche conducendo ricerche per individuare trattamenti che puntano questo percorso protettivo.