Piccoli aggregati di proteine noti come 'oligomeri Aβ' sono i sospettati principali dello sviluppo del morbo di Alzheimer (MA). Tuttavia, non è ancora chiaro dove e in quali condizioni si formano questi aggregati tossici. I ricercatori della Heinrich Heine University Düsseldorf e del Forschungszentrum Jülich, insieme a partner dell'Università e dell'Ospedale Universitario di Colonia, hanno trovato che un ambiente leggermente acido è favorevole a questo sviluppo.
In questo ambiente, gli oligomeri si formano circa 8.000 volte più velocemente rispetto a un pH neutro, come riferiscono gli scienziati su Nature Communications. Un pH così basso si può trovare anche in alcune sotto strutture delle cellule nervose.
Le cause precise della malattia di Alzheimer devono ancora essere pienamente comprese, nonostante la ricerca intensa. Per decenni, ci si è focalizzati sui caratteristici depositi proteici nel cervello dei pazienti di MA che possono essere visti chiaramente con un microscopio. Oggi, i ricercatori si concentrano invece sui 'parenti poveri' di questi depositi, gli oligomeri. Anche questi sono accumuli del peptide amiloide-beta (Aβ), ma su scala molto più piccola in genere comprendono solo poche unità.
L'Aβ non è dannosa in sé e può anche essere vista negli individui sani. Tende ad assemblarsi in strutture tossiche quando, ad esempio, si interrompono i processi metabolici nel cervello. I processi biochimici che innescano questi oligomeri tossici sono visti come la causa del MA, e tuttavia non è chiaro dove e come si formano questi oligomeri. In vitro, non è ancora stato possibile replicare il processo in condizioni realistiche. Le quantità di Aβ richieste sono notevolmente superiori a quelle che possono essere rilevate nel liquido del cervello.
Nello studio che ora è stato pubblicato, i ricercatori sono riusciti a dimostrare che lo sviluppo degli oligomeri dipende molto dal valore del pH. In condizioni leggermente acide, si formano 8.000 volte più velocemente rispetto a un valore di pH neutro. Tali condizioni possono essere presenti, ad esempio, in determinate sotto strutture di cellule note come endosomi e lisosomi, piccole bolle o vescicole con un ruolo centrale nel trasporto e nel degrado delle sostanze della cellula.
"Le quantità di Aβ presenti in queste aree cellulari sono quindi sufficienti per consentire la formazione di oligomeri di Aβ", spiega Wolfgang Hoyer della Heinrich Heine University Düsseldorf e del Forschungszentrum Jülich.
Endosomi e lisosomi sono da tempo un punto focale della ricerca di MA. Questi sono i siti in cui si sviluppano inizialmente le singole molecole Aβ attraverso la scomposizione di una proteina precursore. Sono anche punti di assemblaggio dove viene trasportata l'Aβ assorbita dalla cellula.
"I nostri risultati ora indicano che endosomi e lisosomi sono anche i siti in cui si formano di preferenza gli oligomeri Aβ", spiega Hoyer.
La cattiva distribuzione della tau
I ricercatori sono stati anche in grado di stabilire un legame tra gli oligomeri Aβ tossici e un'altra caratteristica del MA. Dopo aver aggiunto gli oligomeri Aβ, hanno osservato una distribuzione errata della proteina tau all'interno delle cellule nervose.
La proteina tau è la seconda proteina legata strettamente al progresso del MA. La sua presenza nelle posizioni sbagliate può portare a interruzioni all'attività e alla struttura delle cellule nervose.
"L'errata distribuzione, e altri cambiamenti patologici, della proteina tau sono fondamentali per la perdita di funzione delle cellule nervose e per il deterioramento cognitivo dei pazienti di MA. Il fatto che gli oligomeri Aβ descritti qui possano innescare questo cambiamento patologico della proteina tau nelle cellule nervose sottolinea l'elevata rilevanza patofisiologica dello studio", spiega Hans Zempel dall'Ospedale Universitario di Colonia.
Il team di ricercatori è riuscito anche a indagare sulle dimensioni e dalla forma degli oligomeri mediante microscopia crio-elettronica e la microscopia a forza atomica. Hoyer afferma:
"I risultati ottenuti forniscono una base per ottenere una migliore comprensione delle proprietà speciali e dell'impatto di questi aggregati cruciali di proteine".
Ciò contribuirà allo sviluppo di diagnosi e strategie di trattamento che puntano specificamente gli oligomeri.
Fonte: Forschungszentrum Jülich (> English) - Traduzione di Franco Pellizzari.
Riferimenti: Marie Schützmann, Filip Hasecke, Sarah Bachmann, Mara Zielinski, Sebastian Hänsch, Gunnar Schröder, Hans Zempel, Wolfgang Hoyer. Endo-lysosomal Aβ concentration and pH trigger formation of Aβ oligomers that potently induce Tau missorting. Nature Communications, 30 Jul 2021, DOI
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