Sviluppo del cervello è guidato da rottami di DNA che però in realtà non sono rottami

16 April 2013

Scienziati della University of California di San Francisco hanno scoperto che del DNA specifico, una volta scartato come rifiuto, ha un ruolo importante nello sviluppo del cervello e potrebbe essere coinvolto in diverse malattie neurologiche devastanti.

La loro scoperta sui topi ha la possibilità di dare ulteriore impulso alla recente competizione tra ricercatori per identificare il ruolo dei pezzetti di DNA a lungo trascurati sia nel genoma dei topi e sia di quello degli esseri umani.

Ricercatori della UCSF hanno scoperto il ruolo
delle piccole molecole chiamate RNA lunghe
non codificanti, nello sviluppo del cervello e nelle
malattie neurologiche. In questa immagine coloranti
fluorescenti evidenziano la presenza delle molecole
di RNA e dei geni sui quali influiscono, nel cervello
in sviluppo del topo. (Credit: Image courtesy of
Alexander Ramos)

Anche se i ricercatori si sono impegnati ad esplorare il ruolo delle proteine codificate dai geni identificati in vari progetti sul genoma, la maggior parte del DNA non è nei geni. Questi cosiddetti rifiuti di DNA sono stati quasi del tutto messi da parte e trascurati, nella scia di scoperte genomiche del gene, secondo gli scienziati dell'UCSF.

Nella loro ricerca, il team dell'UCSF studia le molecole chiamate RNA lunghe non codificante (lncRNA, anche pronunciato "link" RNA), prodotte da modelli di DNA come avviene per l'RNA dai geni.

"La funzione di queste misteriose molecole di RNA nel cervello sta solo ora cominciando ad essere scoperto", scrive Daniel Lim, assistente professore di chirurgia neurologica, membro dell'Eli and Edythe Broad Center of Regeneration Medicine and Stem Cell Research dell'UCSF, e autore senior dello studio pubblicato online l'11 Aprile sulla rivista Cell Stem Cell.

Alexander Ramos, studente iscritto al programma MD/PhD dell'UCSF e primo autore dello studio, ha condotto un'ampia analisi computazionale per stabilire i colpevoli per associazione, collegando le lncRNA all'interno delle cellule all'attivazione di geni.

Ramos ha esaminato in particolare i modelli associati a particolari percorsi di sviluppo o alla progressione di alcune malattie. Ha trovato un'associazione tra un set di 88 RNA lunghe non codificanti e l'Huntington, una malattia neurodegenerativa letale. Inoltre ha trovato associazioni più deboli tra gruppi specifici di RNA lunghe non codificanti e l'Alzheimer, le crisi convulsive, il disturbo depressivo grave e vari tipi di cancro. "Alex ha sviluppato questa nuova direzione di ricerca, ha fatto la maggior parte degli esperimenti, e ha collegato i risultati al resto del lavoro del laboratorio", dice Lim.

Lo studio è stato finanziato principalmente da una sovvenzione a Lim - un New Innovator Award del direttore del National Institutes of Health (NIH), un riconoscimento ai progetti innovativi che hanno il potenziale di un impatto insolitamente alto.

A differenza dell'RNA messaggero, trascritto dal DNA nei geni e che guida la produzione di proteine, le molecole di lncRNA non portano il programma delle proteine. Per questo motivo, si è sempre pensato che non potessero influenzare il destino o le azioni di una cellula. Ciononostante, anche le lncRNAs sono trascritte dal DNA nello stesso modo dell'RNA messaggero, e anche loro, sono costituite da sequenze uniche di blocchi di acido nucleico.

Le prove indicano che le lncRNAs possono legare proteine strutturali ai cromosomi che contengono il DNA, e così facendo influenzano indirettamente l'attivazione del gene e la fisiologia cellulare, senza alterare il codice genetico. In altre parole, all'interno della cellula, le molecole lncRNA agiscono "epigeneticamente" (oltre i geni) e non attraverso i cambiamenti nel DNA.

Le cellule cerebrali, sulle quali si sono per lo più focalizzati gli scienziati, generano vari tipi di cellule del sistema nervoso centrale. Si trovano in una regione del cervello chiamata zona sub-ventricolare, che si sovrappone direttamente allo striato. Questa è la parte del cervello in cui i neuroni vengono distrutti dall'Huntington, una condizione innescata da un singolo difetto genetico.

Ramos ha combinato diverse tecniche avanzate per il sequenziamento e l'analisi del DNA e dell'RNA per identificare il luogo dove avvengono alcuni cambiamenti chimici ai cromosomi, e per individuare le lncRNAs su tipi cellulari specifici all'interno del sistema nervoso centrale. La ricerca ha rivelato circa 2.000 di tali molecole, non descritte in precedenza, sulle circa 9.000 che si ritiene esistano nei mammiferi che vanno dai topi agli esseri umani.

In effetti, i ricercatori hanno generato di gran lunga troppi dati per esaminarli da soli. Gli scienziati dell'UCSF hanno creato un sito web attraverso il quale i dati possono essere utilizzati da altri che vogliono studiare il ruolo delle lncRNA nello sviluppo e nella malattia. "C'è abbastanza per alimentare il lavoro di diversi laboratori", dice Ramos, che ha avuto borse di formazione dal California Institute for Regenerative Medicine (CIRM) e dal NIH. "Dovrebbe essere interessante per gli scienziati che studiano le RNA lunghe non codificanti, la generazione di nuove cellule nervose del cervello adulto, le cellule staminali neurali e lo sviluppo del cervello e le cellule staminali embrionali", ha detto.

Hanno collaborato Aaron Diaz, PhD, Abhinav Nellore, PhD, Michael Oldham, PhD, Jun Song, PhD, Ki-Youb Park, PhD, e Gabriel Gonzales-Roybal, PhD; e Ryan Delgado studente MD/PhD. Ulteriori finanziatori dello studio comprendono la Fondazione Sontag e la Fondazione Sandler.

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The original English version

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Fonte: University of California, San Francisco (UCSF).

Riferimento: Alexander D. Ramos, Aaron Diaz, Abhinav Nellore, Ryan N. Delgado, Ki-Youb Park, Gabriel Gonzales-Roybal, Michael C. Oldham, Jun S. Song, Daniel A. Lim. Integration of Genome-wide Approaches Identifies lncRNAs of Adult Neural Stem Cells and Their Progeny In Vivo. Cell Stem Cell, 2013 DOI: 10.1016/j.stem.2013.03.003.

Pubblicato in Science Daily il 15 Aprile 2013 - Traduzione di Franco Pellizzari.

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