Ricerche

Riassunto grafico studio Na et al, 2026, J Am Chem Soc

I trattamenti convenzionali del morbo di Alzheimer (MA), una delle forme più comuni di demenza, si sono concentrati in gran parte sul colpire singole caratteristiche patologiche. Tuttavia, si tratta di un disturbo multifattoriale guidato da processi multipli e strettamente interconnessi, che rendono gli approcci terapeutici a bersaglio singolo intrinsecamente limitati.

Per affrontare questa sfida, i ricercatori del Korea Advanced Institute of Science and Technology (KAIST) di Daejeon in Corea del Sud propongono una nuova strategia che consente la regolazione simultanea di molteplici fattori che inducono malattie semplicemente riorganizzando le posizioni strutturali delle molecole candidate ai farmaci senza alterare i loro sostituenti chimici.

Il gruppo di ricerca guidato dalla prof.ssa Mi Hee Lim del Dipartimento di Chimica, che includeva ricercatori di altre istituzioni coreane, ha chiarito a livello molecolare come le sottili differenze nella disposizione molecolare, in particolare nell'isomerismo posizionale, danno origine a distinte modalità di azione contro il MA. Usando topi modello di MA (APP/PS1) che ospitano geni umani associati alla demenza, il gruppo di ricerca ha dimostrato in vivo che questi composti esercitano anche effetti terapeutici distinti.

Il MA non ha un’unica causa. Piuttosto, molteplici fattori patologici, tra cui l’amiloide-beta (Aβ), gli ioni metallici e le specie reattive dell’ossigeno, interagiscono sinergicamente per esacerbare la progressione della malattia. In particolare, gli ioni metallici si legano all’Aβ, modulandone l’aggregazione e la tossicità, promuovendo al tempo stesso la generazione di specie reattive dell’ossigeno, che a loro volta accelerano il danno neuronale.

Un controllo efficace del MA richiede quindi strategie terapeutiche in grado di colpire contemporaneamente più processi patologici interconnessi. I ricercatori si sono concentrati sugli isomeri posizionali, molecole composte dagli stessi elementi chimici ma che differiscono solo per la posizione in cui tali elementi sono collegati. Sorprendentemente, semplici cambiamenti nel posizionamento molecolare hanno comportato differenze pronunciate nella reattività verso le specie reattive dell’ossigeno, nonché nelle interazioni con l’Aβ e l’Aβ legata al metallo.

Per studiare questi effetti, il team ha confrontato le reattività di tre molecole strutturalmente simili che differiscono solo nella posizione dei rispettivi gruppi funzionali. Le loro analisi hanno rivelato che anche minimi rimaneggiamenti strutturali hanno portato a differenze significative nella capacità antiossidante e hanno prodotto modalità distinte di modulazione dell’Aβ e dell’Aβ legata al metallo attraverso diversi meccanismi, inducendo modifiche chimiche dei peptidi.

In altre parole, lo studio ha dimostrato che i fattori patologici legati al MA possono essere regolati attraverso percorsi meccanicamente distinti semplicemente alterando la disposizione molecolare, senza modificare la composizione molecolare. In particolare, uno specifico isomero posizionale in grado di modulare simultaneamente le specie reattive dell’ossigeno, l’Aβ e i complessi Aβ legati al metallo hanno dimostrato efficacia terapeutica anche nei topi modello di MA.

In questi esperimenti, il composto ha ridotto lo stress ossidativo nell’ippocampo, la regione del cervello fondamentale per la memoria, e ha ridotto l’accumulo di placche amiloidi, con conseguenti miglioramenti significativi nei deficit di memoria e nel deterioramento cognitivo.

La prof.ssa Mi Hee Lim ha dichiarato: "Questo studio dimostra che molteplici fattori patologici associati al MA possono essere puntati simultaneamente semplicemente regolando il posizionamento molecolare, senza alterare la struttura chimica centrale della molecola. Questi risultati indicano una nuova strategia terapeutica che potrebbe consentire un controllo più preciso di malattie complesse e multifattoriali come il MA”.