In un cervello sano, il processo di eliminazione dei rifiuti in più fasi, chiamato autofagia, rimuove e degrada di routine i componenti cellulari danneggiati, come le proteine ​​malformate come la tau e i mitocondri tossici. Questo detriti cellulari altrimenti si accumulano come spazzatura non raccolta portando alla morte delle cellule cerebrali (neuroni) e, infine, distruggono le capacità cognitive come pensare, ricordare e ragionare, dei pazienti con il morbo di Alzheimer (MA) e altre malattie neurodegenerative.

La proteina p62, un recettore selettivo del carico di autofagia, ha un ruolo importante nell'eliminazione delle proteine ​​tau mal ripiegate e dei mitocondri disfunzionali, le centrali di energia presenti in tutte le cellule, compresi i neuroni. Attraverso l'autofagia (dal greco 'auto-mangiarsi'), il materiale cellulare vecchio o rotto viene digerito e riciclato nei lisosomi, le strutture nella membrana [cellulare] che agiscono come mini impianti di gestione dei rifiuti.

Ora, neuroscienziati del Byrd Alzheimer’s Center della University of South Florida (USF) riferiscono per la prima volta che la proteina fosfatasi 'Slingshot-1' (SSH1), distrugge la capacità della p62 di funzionare da 'collettore di rifiuti' efficace e in tal modo altera l'eliminazione delle tossine colanti sia della tau che dei mitocondri danneggiati.

In uno studio preclinico, i ricercatori hanno dimostrato che l'influenza della SSH1 nel bloccare l'eliminazione protettiva della tau, mediata dalla p62, era separata dal ruolo della SSH1 nell'attivazione della cofilina, un enzima che ha un ruolo essenziale nel peggioramento della patologia tau. I risultati dello studio sono stati pubblicati il 12 ottobre su Autophagy.

L'autore senior della ricerca David Kang PhD, professore di medicina molecolare dell'USF, cattedra di MA e direttore della ricerca di base del Byrd Alzheimer's Center, ha detto:

“Slingshot-1 è un giocatore importante nella regolazione dei livelli di tau e dei mitocondri neurotossici, quindi è importante capire esattamente cosa va male, quando [questi due elementi tossici] si accumulano nel cervello.

“Questo studio fornisce un quadro più chiaro su un difetto derivante dal percorso p62, che ci aiuterà a sviluppare (farmaci) inibitori della SSH1 per fermare o rallentare il MA e le relative patologie neurodegenerative”.

Primo enzima che porta alla disattivazione della p62

All'inizio dello studio, il gruppo del dottor Kang, che comprendeva la prima autrice Cenxiao (Catherine) Fang MD, già sapeva che, nell'eliminazione dei mitocondri cattivi (mitofagia), l'enzima TBK1 aggiunge transitoriamente fosfato alla p62. Il fosfato viene aggiunto specificatamente al sito dell'amminoacido 403 (SER403), che attiva la p62. Tuttavia, nessuno scienziato aveva ancora scoperto quale enzima rimuove il fosfato dalla p62, un processo detto defosforilazione.

Una fosforilazione controllata strettamente è necessaria per trovare un equilibrio nell'attivazione della p62, una fase precoce nell'innesco della capacità del recettore di carico di riconoscere e raccogliere pezzi di rifiuti cellulari marcati dall'ubiquitina come 'spazzatura' da eliminare.

In parole semplici, quando l'autofagia funziona bene, la tau ubiquitinata e i mitocondri ubiquitinati sono puntati selettivamente per essere raccolti e poi portati alla distruzione e al riciclaggio da parte degli autofagosomi (i camion della nettezza urbana in questo processo dinamico). Ma, il collettore della spazzatura p62 non tocca le proteine ​​e gli organelli sani della cellula (non marcati).

In una serie di esperimenti di disattivazione e di sovra-espressione dei geni, su linee umane di cellule, neuroni primari e un topo modello di taupatia, la squadra del dott. Kang ha scoperto che la SSH1, agendo in particolare sul SER403, era il primo enzima a rimuovere questo fosfato cruciale dalla p62, causandone la disattivazione.

Il dottor Kang ha detto:

“Quando qualcosa perde l'equilibrio, come l'iper-attivazione della Slingshot-1 da parte della proteina Aβ del M​A, per esempio, allora la SSH1 inizia a rimuovere il fosfato dal collettore di spazzatura p62, mandandogli in sostanza il messaggio 'non fare il tuo lavoro'. Ciò porta a brutte conseguenze, come l'accumulo di proteine ​​tau danneggiate e di mitocondri tossici.

"Se potessimo riportare in equilibrio la regolazione della fosforilazione, attraverso inibitori che smorzano la Slingshot-1 iperattiva, potremmo aumentare l'attività normale della p62 nel rimuovere la spazzatura tossica”.

Imparare di più da un risultato sorprendente

Questo ultimo studio si basa su ricerche precedenti della USF che avevano mostrato che la cofilina attivata dall'Aβ, che si produce attraverso la SSH1, espelle essenzialmente la tau dai microtubuli che forniscono supporto strutturale ai neuroni, aumentando in tal modo l'accumulo di grovigli tau all'interno delle cellule nervose morenti.

Nel processo di spostamento, la cofilina viene trasportata ai mitocondri e ne conseguono danni ai mitocondri che producono energia. Seguendo questo danno scatenato dalla cofilina, la squadra del dott. Kang si aspettava di trovare una diffusa mitofagia per rimuovere i mitocondri malati; ma ...

“Abbiamo ottenuto esattamente il risultato opposto, il che significa che c'era un altro meccanismo che danneggiava il modo in cui la Slingshot-1 regolava i mitocondri, ed è risultato che comprende il macchinario cruciale dell'autofagia della p62”.

I ricercatori hanno anche dimostrato che due percorsi di segnalazione grandi e completamente separati, implicati nella patologia tau (uno per la p62 e un altro per la cofilina) sono regolati dallo stesso enzima, SSH1.

“In aggiunta al percorso di attivazione SSH1-cofilina nel promuovere lo spostamento della tau dai microtubuli, questo studio mette in evidenza il percorso inibitorio divergente SSH1-p62 nel compromettere l'eliminazione autofagica della tau mal ripiegata”, riferiscono gli autori dello studio.