Ricercatori della University at Buffalo hanno stabilito che un gene umano presente nel 75% della popolazione è una delle ragioni principali per cui una classe di farmaci per il morbo di Alzheimer (MA), che sembrava promettente negli studi sugli animali, ha fallito negli studi sull'uomo.

I ricercatori dicono che il lavoro suggerisce che nei vari pazienti con MA sono in atto meccanismi diversi che determinano se una data terapia sarà efficace o meno.

Mentre uno studio precedente dei ricercatori ha analizzato la funzione del gene nella coltura tissutale, questa è la prima volta che viene mostrato clinicamente l'effetto del farmaco in base al genotipo di un paziente.

I ricercatori dell'UB avvertono che la ricerca ha i suoi limiti e sono necessari studi randomizzati in doppio cieco per confermare i risultati.

La ricerca è stata condotta su dati di uno studio di coorte di dieci anni, longitudinale, multicentrico condotto su 345 pazienti con MA dal Texas Cancer Research and Care Consortium di cui i ricercatori dell'UB sono collaboratori. È stata presentata alla conferenza internazionale annuale dell'Associazione Alzheimer (AAIC) tenutasi questa settimana a Los Angeles.

Prova di concetto

"Questa ricerca fornisce la prova di concetto che, dal momento che meccanismi diversi sono al lavoro nel MA nei vari pazienti, abbiamo bisogno di sviluppare trattamenti più personalizzati che si dimostrino più efficaci negli individui", ha detto Kinga Szigeti MD/PhD, ricercatrice senior, direttrice dell'Alzheimer’s Disease and Memory Disorders Center dell'UB, e professoressa associata di neurologia alla UB.

Il gene, CHRFAM7A, è una fusione tra un gene che codifica il recettore Alpha 7 per l'acetilcolina (un neurotrasmettitore coinvolto nella memoria e nell'apprendimento e da tempo associato al MA) e una chinasi (un tipo di enzima). La Szigeti ha spiegato che il gene è presente in due sapori, un gene funzionale e uno che non si trasforma in proteine. Anche questo dato è presentato dal team dell'UB all'AAIC.

"Questo divide la popolazione 1-a-3 tra non portatori e portatori", ha detto la Szigeti. Il CHRFAM7A è implicato in molti disturbi neuropsichiatrici, come la schizofrenia e la malattia bipolare.

La Szigeti ha spiegato che tre dei quattro farmaci ora disponibili per il MA lavorano stimolando tutti i recettori che rispondono all'acetilcolina. Farmaci più specifici per Alpha 7 sono in sviluppo da oltre 10 anni ma non sono riusciti a passare alla fase clinica.

Il gene di fusione umana modula il recettore Alpha 7, uno dei recettori che legano l'amiloide-beta , la proteina segno distintivo del MA, che sconvolge la comunicazione neuronale. "Poiché questo gene di fusione umana non è presente nei modelli animali e nei sistemi di screening usati per identificare i farmaci, il 75% dei malati di MA portatori di questo gene hanno meno probabilità di trarre beneficio e quindi sono in svantaggio", ha detto. "Questo può spiegare il divario della traslazione".

Portatori di geni

"Con questo studio, abbiamo confrontato l'effetto degli inibitori delle colinesterasi in pazienti che sono o non sono portatori di questo gene", ha detto la Szigeti. "Le persone che non hanno il gene rispondono meglio ai farmaci disponibili ora". Aggiungendo che i neuroni vulnerabili al MA esprimono Alfa 7 e questo potrebbe essere il motivo per cui muoiono per primi.

"Il nostro lavoro conferma che l'Alpha 7 è un obiettivo molto importante per il trattamento del MA, ma deve essere usato il modello giusto - un modello umano -  per testare nuovi farmaci", ha affermato la Szigeti.

I risultati suggeriscono che potrebbe essere richiesto un approccio più personalizzato per ciascun paziente, in base al suo genotipo CHRFAM7A. Un farmaco può funzionare nel 25% dei pazienti, mentre un altro funzionerà nel 75%.