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Eliminare i grumi di proteine nelle cellule staminali neurali invecchiate aumenta la loro attività

Eliminare i grumi di proteine nelle cellule staminali neurali invecchiate aumenta la loro attivitàLe cellule staminali neurali a riposo (nuclei in blu) accumulano grandi aggregati proteici (rosa) all'interno e attorno ai compartimenti di stoccaggio chiamati lisosomi (verdi). Fonte: Xiaoai Zhao

Ricercatori della Stanford University hanno scoperto che le cellule staminali neurali giovani a riposo, nel cervello di topi, immagazzinano grumi di proteine in speciali scomparti cellulari chiamati lisosomi.


Man mano che le cellule invecchiano, diventano meno abili a smaltire questi aggregati proteici e diminuisce la loro capacità di rispondere prontamente ai segnali di diventare 'nuovi neuroni'. Ripristinare l'abilità dei lisosomi di funzionare normalmente ringiovanisce la capacità di attivazione delle cellule, hanno scoperto i ricercatori.


La scoperta degli aggregati nelle cellule staminali giovani è stata inaspettata, in parte perché aggregati simili sono associati allo sviluppo di malattie neurodegenerative, come l'Alzheimer. Sottolinea inoltre l'importanza di mantenere un controllo preciso sulla produzione e il processo di eliminazione delle proteine ​​durante tutta la vita e sullo stato di attivazione delle cellule staminali neurali.


"Siamo stati sorpresi da questo risultato perché le cellule staminali neurali a riposo o in sospensione erano ritenute un tipo di cellula davvero incontaminata, che aspetta solo l'attivazione", ha detto Anne Brunet PhD, professoressa di genetica. "Ma ora abbiamo capito che hanno più aggregati proteici delle cellule staminali attivate e che questi aggregati continuano ad accumularsi con l'invecchiamento delle cellule. Se rimuoviamo questi aggregati, possiamo migliorare la capacità delle cellule di attivarsi e di produrre nuovi neuroni. Quindi, se uno fosse in grado di ripristinare questa funzione di elaborazione delle proteine, potrebbe riportare in vita le cellule staminali neurali più vecchie e dormienti".


Un articolo che descrive la ricerca è stato pubblicato il 15 marzo su Science. La Brunet, direttrice associata del «Centro Paul F. Glenn per la Biologia dell'Invecchiamento» della Stanford, è l'autrice senior. Dena Leeman, postdottorato, è la prima autrice.

 

Staminali neurali a riposo o attive

I ricercatori hanno iniziato i loro studi cercando di vedere quale differenza poteva esserci, se c'era, tra i profili di espressione genica delle cellule staminali neurali a riposo e di quelle che erano state attivate ​​in risposta al segnale esterno di avviare il processo per creare nuovi neuroni. Hanno anche confrontato il modo in cui le cellule cambiano con l'invecchiamento.


La Leeman ha isolato diverse popolazioni di cellule dal cervello di topi giovani e meno giovani, comprese cellule staminali neurali a riposo, cellule staminali neurali attivate e progenitori di cellule neurali che derivano da cellule staminali attivate.


Ha scoperto che le cellule staminali a riposo esprimevano molti geni associati al lisosoma, mentre le cellule staminali attivate esprimevano i geni associati a un complesso proteico coinvolto nella distruzione delle proteine, ​​chiamato proteasoma. Il rigoroso controllo della produzione e dello smaltimento consente alle cellule di mantenere l'inventario di proteine ​​necessario per svolgere le funzioni cellulari necessarie.


Quando la Leeman ha marcato le cellule staminali neurali a riposo e quelle attivate con una tintura che si lega agli aggregati proteici, è stata sorpresa di trovare le cellule staminali a riposo macchiate più intensamente, nonostante il fatto che le cellule a riposo abbiano un tasso inferiore di produzione di proteine.


La Leeman ha anche scoperto che le cellule staminali neurali giovani a riposo accumulavano questi aggregati proteici nei loro grandi lisosomi, in modo relativamente lento rispetto alle loro controparti attivate.


"Siamo rimasti molto colpiti dalle differenze tra le cellule staminali a riposo e quelle attivate nell'espressione dei geni coinvolti nel controllo della qualità delle proteine", ha affermato la Brunet. "Il fatto che queste cellule staminali giovani e incontaminate stiano accumulando aggregati proteici induce a chiederci se hanno in realtà una funzione importante, forse sono una fonte di nutrienti o energia dopo la degradazione".


Le cellule staminali vecchie a riposo, ha scoperto la Leeman, esprimono meno geni associati al lisosoma e iniziano ad accumulare livelli ancora più alti di aggregati proteici.


"È quasi come se queste cellule più vecchie perdessero la capacità di immagazzinare, o parcheggiare, questi aggregati", ha detto la Brunet. "Abbiamo scoperto che eliminarli artificialmente, sia attivando i lisosomi nelle cellule più vecchie, che sottoponendoli a condizioni di fame per limitare la loro produzione di proteine, ​​ha effettivamente ripristinato la capacità di attivarsi di queste cellule staminali vecchie a riposo".


I ricercatori intendono continuare i loro studi per stabilire quali tipi di proteine ​​possono contribuire agli aggregati, per capire meglio perché le cellule staminali neurali attivate sembrano favorire i proteasomi rispetto ai lisosomi e determinare come viene interrotta la regolazione dell'aggregazione proteica durante l'invecchiamento.

 

'Fanno bene o male?'

"Vorremmo sapere se le proteine ​​aggregate sono le stesse nelle cellule giovani e meno giovani", ha affermato la Brunet. "Cosa fanno? Bene o male? Stanno memorizzando fattori importanti per l'attivazione? In tal caso, possiamo aiutare le cellule staminali a riposo anziane ad attivarsi più rapidamente sfruttando questi fattori? La loro esistenza nelle cellule giovani suggerisce che potrebbero essere al servizio di una funzione importante".

 

 

 


Fonte: Krista Conger in Stanford Medicine (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.

Riferimenti: Dena S. Leeman, Katja Hebestreit, Tyson Ruetz, Ashley E. Webb, Andrew Mckay, Elizabeth A. Pollina, Ben W. Dulken, Xiaoai Zhao, Robin W. Yeo, Theodore T. Ho, Salah Mahmoudi, Keerthana Devarajan, Emmanuelle Passegué, Thomas A. Rando, Judith Frydman, Anne Brunet. Lysosome activation clears aggregates and enhances quiescent neural stem cell activation during aging. Science, 2018 DOI: 10.1126/science.aag3048

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