Sebbene alcune varianti genetiche aumentino il rischio di morbo di Alzheimer (MA), l'età è il fattore di rischio noto più forte.

Ma è tuttora misterioso il modo in cui i processi molecolari dell'invecchiamento predispongono le persone al MA, o diventano compromessi nella malattia.

Un team di ricercatori dell'Università della Pennsylvania, che pubblica questa settimana in Nature Neuroscience, ha profilato il panorama epigenomico del cervello di MA, in particolare in una delle regioni colpite all'inizio del MA, il lobo temporale laterale.

Le hanno confrontate con soggetti di controllo cognitivamente normali, sia giovani che anziani. Il team ha descritto l'arricchimento nell'intero genoma di una modifica chimica delle proteine ​​istoniche che regola la compattazione dei cromosomi nel nucleo, chiamata 'acetilazione della lisina 16 sull'istone H4' (H4K16ac).

I cambiamenti al modo con cui risulta modificato l'H4K16ac lungo il genoma nelle malattie, rispetto al cervello con invecchiamento normale, possono indicare obiettivi per lo sviluppo futuro di farmaci. Poiché i cambiamenti nell'H4K16ac governano il modo in cui sono espressi i geni, la posizione e la quantità di alterazioni epigenetiche sono chiamate 'paesaggio epigenetico'.

"Questa è la prima volta che siamo riusciti a osservare queste relazioni nel tessuto umano usando tessuto cerebrale postmortem donato dalla Penn Brain Bank", ha detto Shelley Berger PhD, professoressa di Biologia Cellulare e dello Sviluppo nella Facoltà di Medicina e professoressa di biologia nella Facoltà di Arti e Scienze. "I nostri risultati stabiliscono le basi del legame epigenetico tra invecchiamento e MA".

Gli autori senior del nuovo studio sono la Berger (che è anche direttrice del Penn Epigenetics Institute), Nancy Bonini PhD (professore di biologia) e Brad Johnson MD/PhD (professore associato di Patologia e Medicina di Laboratorio).

L'H4K16ac è una modifica chiave nella salute umana perché regola le risposte cellulari allo stress e al danno al DNA. Il team ha scoperto che, mentre il normale invecchiamento porta ad aumentare l'H4K16ac in nuove posizioni lungo il genoma e un aumento nelle posizioni in cui è già presente, al contrario, il MA comporta perdite di H4K16ac in prossimità di geni legati all'invecchiamento e al MA. Inoltre, il team ha scoperto un'associazione tra la posizione dei cambiamenti dell'H4K16ac e le varianti genetiche identificate in precedenti studi di associazione dell'intero genoma di MA.

Un confronto a tre vie del tessuto cerebrale più giovane, più vecchio e di MA, ha rivelato una classe specifica di cambiamenti dell'H4K16ac nel MA, rispetto ai normali cambiamenti nel cervello apportati dall'età. Questa scoperta indica che alcuni cambiamenti normali da invecchiamento nell'epigenoma possono effettivamente proteggere dal MA e, solo quando questi vanno male, una persona può diventare predisposta al MA.

"Queste analisi indicano un nuovo modello di Alzheimer. In particolare, sembra che il MA non sia semplicemente uno stato avanzato di invecchiamento normale, ma piuttosto un invecchiamento disregolato che può indurre cambiamenti specifici della malattia nella struttura della cromatina - la combinazione di proteine ​​istoniche e DNA", ha detto la prima autrice Raffaella Nativio PhD, postdottorato del laboratorio della Berger.

L'accumulo di placche amiloidi intercellulari e di grovigli neurofibrillari sono i due segni distintivi del MA che guidano la morte dei neuroni e la corrispondente perdita di capacità cognitive. Tuttavia, l'espressione di placche e grovigli è molto tardiva nello sviluppo del MA, mentre le alterazioni dell'epigenoma possono verificarsi molto prima e rappresentano bersagli da attaccare con i farmaci.

Gli autori hanno sottolineato che questo studio non suggerisce una cura per l'MA, ma piuttosto la possibilità di trovare modi per prevenire la morte delle cellule nervose e migliorare la qualità dell'invecchiamento. I loro prossimi esperimenti mirano a scoprire i cambiamenti fisiologici che causano il calo di H4K16ac specificamente nel cervello di MA, ma non in quello che invecchia normalmente.