Ricerche

Un nuovo studio della Columbia Univeristy di New York (USA) ha trovato indizi sugli inizi del morbo di Alzheimer (MA), rivelando come iniziano a formarsi i filamenti tau, grumi proteici strettamente collegati al declino della memoria nella malattia. I risultati sollevano la prospettiva di futuri farmaci contro il MA che potrebbero fermare la produzione dei filamenti alla fonte.

Si ritiene spesso che le placche amiloidi siano i principali responsabili del MA, ma gli aggregati tau – grovigli di proteine ​​tau filamentose – sono collegati più strettamente alla perdita di memoria e al declino cognitivo. Gli ultimi farmaci per il MA, anticorpi che eliminano l’amiloide e che rallentano moderatamente il declino cognitivo, hanno deluso i ricercatori, spingendo diverse aziende a sviluppare farmaci che puntano la tau.

Individuare le origini del ripiegamento anomalo della tau in filamenti specifici che compongono i grovigli è difficile da decenni. Uno dei motivi è che la tau non si ripiega male nei modelli animali di MA allo stesso modo in cui avviene negli esseri umani. Per studiare i grovigli osservati negli umani, i ricercatori che studiano il tau spesso prelevano grovigli dal cervello dei pazienti e li iniettano negli animali.

"Questi studi precedenti non sono riusciti a cogliere il momento iniziale in cui la tau si ripiega male nel MA, ma capire come inizia l'aggregazione della tau è fondamentale se vogliamo creare terapie che prevengano la neurodegenerazione prima che inizi", afferma l'autore senior del nuovo studio, Kapil Ramachandran, assistente professore di scienze neurologiche al Taub Institute for Research on Alzheimer's Disease and the Aging Brain.

La nuova ricerca della Columbia mostra nei topi che le interruzioni di un sistema di smaltimento dei rifiuti nei neuroni recentemente scoperto innescano la formazione di filamenti elicoidali accoppiati tau, il componente principale dei grovigli tau. Mentre la tau può adottare diverse forme e filamenti caratteristici di varie malattie neurodegenerative, i filamenti formati nello studio della Columbia sembrano quasi indistinguibili a livello macroscopico dai filamenti osservati nelle persone con MA.

Smaltire la Tau

La nuova scoperta di Ramachandran ebbe inizio quando, da dottorando, scoprì inaspettatamente che i neuroni hanno un secondo sistema di smaltimento dei rifiuti. Il noto sistema di smaltimento della cellula (il proteasoma) mastica le proteine ​​vecchie o danneggiate in parti più piccole che vengono poi riciclate in proteine ​​più nuove. Ramachandran ha scoperto che i neuroni nel cervello – e apparentemente solo i neuroni – hanno un sistema di smaltimento aggiuntivo in una posizione insolita, a cavallo delle membrane esterne del neurone. "Avevamo molte domande, ma la più fondamentale era: cosa fa questa cosa? Ci sto lavorando da allora", dice.

Ramachandran aveva già scoperto che il sistema di smaltimento extra (da lui soprannominato neuroproteasoma) mastica solo le proteine ​​neonate di un neurone, che sono altamente vulnerabili al ripiegamento errato quando escono dalla fabbrica di proteine ​​della cellula. "Nel nostro nuovo studio, volevamo vedere cosa sarebbe successo se avessimo bloccato il neuroproteasoma, guardando in modo molto ampio. Abbiamo dovuto costruire una serie di strumenti molecolari per far sì che ciò accadesse", dice. "Ed è allora che abbiamo trovato i filamenti tau".

Connessione con l'ApoE

L'interruzione del solo neuroproteasoma innesca rapidamente il ripiegamento errato della tau nei filamenti osservati nel cervello del MA. Il team di Ramachandran ha scavato più a fondo per cercare fattori che modificano il meccanismo di smaltimento aggiuntivo e ha scoperto che la proteina ApoE, un fattore di rischio genetico del MA, controlla il neuroproteasoma.

Il tipo di proteina ApoE ha un effetto drammatico sul sistema di smaltimento, modificando il numero di unità di smaltimento nella membrana del neurone. L'ApoE4, la versione nota per raddoppiare il rischio di MA, riduce il numero di unità di smaltimento, portando a un drammatico aumento della suscettibilità allo sviluppo di aggregati tau. L’ApoE2, una variante nota per ridurre il rischio di MA, fa il contrario, aumentando il numero di unità di smaltimento e riducendo la suscettibilità all’aggregazione di tau.

Questi stessi modelli sono stati osservati nel tessuto cerebrale umano: le persone con due copie di ApoE4 avevano molti meno neuroproteasomi nel cervello rispetto ad altre persone e sono stati trovati più neuroproteasomi nelle regioni del cervello che sono generalmente più resistenti all'aggregazione tau nel MA. I neuroproteasomi diminuiscono anche con l’aumentare dell’età.

"I collegamenti tra la formazione dei filamenti tau e le varianti ApoE e l'invecchiamento, i maggiori fattori di rischio del MA, suggeriscono che potremmo aver trovato un meccanismo per spiegare come inizia un aspetto importante della malattia", dice Ramachandran. “La nostra speranza ora è che i nostri risultati aprano un’area di ricerca completamente nuova che alla fine possa aiutare i pazienti”.