Ricerche

Degli scienziati hanno sviluppato un nuovo strumento per tracciare il modo in cui il cervello elimina i 'rifiuti', scoprendo nuovi sorprendenti elementi biologici su come si mantiene in salute.

Pensa al cervello come se fosse una casa. Isolata dal suo ambiente, una casa fa affidamento su reti complesse – tubi, scarichi e sistemi di smaltimento – che si interfacciano con il mondo esterno per mantenersi funzionale all’interno. Ma quando questa infrastruttura si guasta, i rifiuti si accumulano e il danno che ne deriva può essere difficile da invertire.

Allo stesso modo, il cervello è in gran parte isolato dal resto del corpo, sigillato da barriere che controllano attentamente ciò che entra ed esce. Ed essendo uno degli organi più attivi del corpo, produce costantemente rifiuti come sottoprodotto del suo lavoro. Di conseguenza, il cervello ha sviluppato reti dedicate per lo smaltimento e il drenaggio dei rifiuti. Quando queste reti falliscono, le proteine ​​tossiche possono accumularsi e innescare malattie devastanti come il morbo di Alzheimer (MA).

Tradizionalmente, per studiare queste reti, gli scienziati iniettavano traccianti nel liquido cerebrospinale, che funge da veicolo per rimuovere i rifiuti cerebrali. Ma come accade in una casa allagata, questo metodo ha rivelato tutti i possibili punti di perdita senza indicare quali uscite vengono normalmente utilizzate. Ciò ha lasciato una domanda fondamentale senza risposta: come trovano la via d’uscita le proteine ​​di scarto prodotte all’interno del cervello?

Ora, i ricercatori del Gladstone Institutes di San Francisco (California/USA) hanno ideato un modo per tracciare i percorsi esatti seguiti dai detriti quando escono dal cervello. Il loro approccio, descritto su Cell, ha rivelato nuovi dettagli su come il cervello elimina i rifiuti, compreso il modo in cui le cellule immunitarie confinanti interagiscono con i prodotti di scarto e come il MA interrompe questo sistema attentamente orchestrato.

"Finalmente abbiamo un modo per studiare come il cervello si pulisce da solo e lo abbiamo usato per scoprire molti aspetti biologici inaspettati", afferma Andrew Yang PhD, il ricercatore dei Gladstone che ha guidato lo studio.

Tracciamento dei rifiuti cerebrali dalla fonte

Studi precedenti prevedevano l’iniezione di coloranti nel liquido cerebrospinale per vedere come usciva dal cervello, ma ciò significava anche disturbare il cervello. "Questi traccianti iniettati disturbano proprio il sistema che stiamo tentando di misurare", afferma Yang, "volevamo trovare un modo migliore".

Nel nuovo studio, il team di Yang, che comprende la ricercatrice post-dottorato Nalini Rao PhD, e il ricercatore Yuichi Chayama PhD, hanno progettato neuroni nei topi che producono una proteina fluorescente chiamata ZsGreen, che poteva essere facilmente tracciata mentre usciva dal cervello. Gli scienziati sono riusciti a seguirla mentre si spostava verso i confini adiacenti al cervello, come la dura madre, il cranio, la cavità nasale e i linfonodi, che ospitano cellule immunitarie altamente specializzate.

Il nuovo metodo del team ha identificato, per la prima volta, le cellule che interagiscono con i rifiuti derivati ​​dal cervello in ciascun sito di uscita. I risultati divergevano sorprendentemente dagli studi tradizionali con traccianti, in cui i coloranti iniettati avevano indicato i linfonodi del collo come percorso di drenaggio.

"Siamo rimasti sorpresi nello scoprire che pochissima ZsGreen drenava ai linfonodi cervicali", afferma Yang. "Invece, i rifiuti vengono drenati attraverso la dura madre, il cranio e la cavità nasale. I nostri risultati sottolineano perché il monitoraggio delle stesse proteine ​​di scarto, piuttosto che il movimento del liquido cerebrospinale, fornisce una comprensione più accurata delle dinamiche di eliminazione dei rifiuti".

Trovare l'uscita più vicina

Tra i principali risultati dello studio, gli scienziati hanno scoperto che il punto in cui viene prodotta una proteina nel cervello determina dove viene drenata. Le proteine ​​provenienti dalle regioni superiori del proencefalo drenavano principalmente attraverso vie di uscita superiori, mentre quelle provenienti da strutture più profonde come lo striato uscivano attraverso vie più vicine alla base. Il team di Yang lo definisce il modello di 'uscita più vicina' (nearest exit) per lo smaltimento dei rifiuti.

"È come se ogni regione del cervello avesse un sistema di codice postale biologico per garantire che i rifiuti vengano inviati al sito di drenaggio corretto", afferma la Rao. "Pensiamo che con l'invecchiamento o con la malattia, questi codici postali possano essere confusi, portando i rifiuti a finire nei posti sbagliati. Ciò potrebbe spiegare perché alcune regioni del cervello sono più vulnerabili a malattie come il MA".

Il team ha anche dimostrato che i rifiuti cerebrali non escono allo stesso ritmo su tutti i percorsi. Mentre alcuni confini hanno sgomberato i rifiuti rapidamente, altri lo hanno fatto molto più lentamente. Il ritmo più lento in alcuni confini può dare alle cellule immunitarie specializzate più tempo per interagire con le proteine ​​derivate dal cervello, aiutando il sistema immunitario a riconoscerle come 'sé' ed evitare di attaccare il cervello.

"Sì, possiamo chiamare queste proteine ​​'rifiuti', ma questo non racconta tutta la storia", dice la Rao. “I neuroni pompano costantemente proteine ​​e quando queste lasciano il cervello, alcune possono aiutare a istruire il nostro sistema immunitario”.

Approfondimento sulla malattia

Usando i nuovi metodi, gli scienziati hanno scoperto che l'eliminazione dei rifiuti cerebrali si interrompe durante la malattia. Nei topi con infiammazione a breve termine, che imita ciò che potrebbe verificarsi durante una grave infezione, la ZsGreen è penetrata direttamente nel flusso sanguigno anziché seguire le vie di eliminazione previste. Nei topi modello di MA si è verificato il contrario; la ZsGreen è rimasta intrappolata nel cervello, incapace di drenarsi efficacemente.

“Capire come le malattie interrompono la depurazione cerebrale potrebbe aiutarci a progettare terapie mirate ai compartimenti marginali del cervello e a migliorare la rimozione dei rifiuti”, afferma la Rao.

Guardando al futuro, il gruppo di Yang intende studiare come cambia l’eliminazione dei rifiuti durante le malattie, come può essere alterata durante il normale invecchiamento e se il sonno è importante per promuovere l’eliminazione dei rifiuti. Vogliono anche indagare se i tumori cerebrali sabotano la normale interazione tra i rifiuti cerebrali e le cellule immunitarie per eludere il rilevamento. "Con questi nuovi metodi, saremo in grado di iniziare ad affrontare alcune domande di vecchia data sulla biologia dell'eliminazione dei rifiuti cerebrali", afferma Yang.