Ricerche

Delle goccioline proteiche svolgono importanti funzioni biologiche all'interno delle cellule, ma nelle malattie neurodegenerative come il morbo di Alzheimer (MA), queste goccioline liquide possono formare grumi solidi noti come fibrille. Ciò interrompe le normali funzioni fisiologiche delle goccioline, inclusa la stabilizzazione dei microtubuli che aiutano a trasportare i materiali all’interno dei neuroni. Quindi, come possono gli scienziati prevenire la formazione di fibrille consentendo al tempo stesso il funzionamento delle goccioline proteiche?

I biofisici dell'Università di Buffalo (New York/USA) riferiscono di aver trovato un modo per utilizzare una piccola molecola naturale già presente nelle cellule. In uno studio pubblicato su Nature Communications, dimostrano che il metabolita L-arginina migliora la stabilità delle goccioline proteiche, proteggendole dalla conversione in fibrille amiloidi e preservando così la loro capacità di assemblare e stabilizzare i microtubuli. Lo studio serve come prova di principio per identificare piccole molecole che inibiscono o ritardano la formazione patologica di fibrille senza influenzare le funzioni delle goccioline necessarie per la fisiologia.

"Questi risultati mostrano che la formazione di goccioline proteiche funzionalmente rilevanti e la formazione di fibrille legate alla malattia sono due processi separabili e che le nostre cellule potrebbero avere modi per consentire alle goccioline di essere operative senza portare ad un'aggregazione irreversibile", afferma l'autore senior dello studio, Priya R. Banerjee PhD, professore nel Dipartimento di Fisica dell'UB.

Il lavoro di Banerjee è incentrato sulle goccioline costituite da proteine, RNA e DNA. Conosciute anche come condensati biomolecolari, le goccioline svolgono un ruolo fondamentale nei normali processi cellulari, ma si comportano in modo anomalo in molte malattie neurodegenerative, così come nei tumori. Una di queste proteine, la tau, può formare goccioline che si convertono gradualmente in fibrille note come amiloidi. Queste fibrille tau sono uno dei gruppi proteici caratteristici del MA, nonché di una classe di disturbi chiamati tauopatie. Ma a differenza delle famose placche di amiloide-β che si formano all’esterno dei neuroni, le fibrille tau si accumulano al loro interno.

In questo studio, il team di Banerjee ha sviluppato un approccio di bioingegneria basso-alto usando una versione ingegnerizzata di tau per ricreare il modo in cui si formano goccioline proteiche simili a liquidi e si convertono gradualmente in fibrille. Questo sistema modello ha rivelato che la formazione di fibrille avviene sulla superficie delle goccioline anziché al loro interno.

"Ciò significa che l'interno della gocciolina è simile a un liquido e funzionale, ma l'interfaccia della gocciolina rappresenta un rischio e probabilmente promuove la formazione di fibrille", afferma il primo autore, Tharun Selvam Mahendran, dottorando del laboratorio di Banerjee. “Quindi è possibile mantenere intatta la gocciolina bloccando la formazione di fibrille in superficie”.

Dopo aver esaminato diverse piccole molecole, comprese quelle che si trovano naturalmente all'interno delle cellule, i ricercatori hanno scoperto che la L-arginina può mantenere le goccioline proteiche in uno stato funzionale contrastando la formazione di fibrille amiloidi all'interfaccia del condensato.

"Le cellule sane potrebbero già usare piccole molecole come la L-arginina per stabilizzare le goccioline funzionali e impedire loro di convertirsi in gruppi tossici che sono alla base di diversi disturbi neurologici", afferma Banerjee. "Potenzialmente, molecole come la L-arginina confermano l'importanza del microambiente cellulare nel tenere a bada i processi patologici, e l'approccio basato sulla prova di principio che abbiamo dimostrato potrebbe aiutare a sviluppare piccole molecole che puntano la formazione di fibrille nel MA".