Ricerche

Scienziati di Scripps Research hanno scoperto che una proteina modificata chimicamente mette le cellule immunitarie del cervello in uno stato di iperattivazione cronica dannosa e che bloccandola si proteggono le connessioni delle cellule cerebrali.

Il cervello ha un proprio sistema immunitario, che rileva le minacce e predispone le difese. Un numero crescente di prove ha dimostrato che nel morbo di Alzheimer (MA), le cellule immunitarie sono cronicamente iperattivate, causando un’infiammazione che danneggia le connessioni tra le cellule cerebrali. Ora, in uno studio preclinico su cellule cerebrali umane di MA, gli scienziati della Scripps Research di La Jolla (California/USA) hanno identificato un interruttore molecolare - e un potenziale bersaglio farmacologico - responsabile dell'attivazione dell'infiammazione cronica.

La ricerca, pubblicata su Cell Chemical Biology, è incentrata su una proteina chiamata STING, che normalmente funziona come parte del sistema di allarme precoce del sistema immunitario. Nel cervello delle persone con MA, il team ha scoperto che STING subisce una modifica chimica nota come S-nitrosilazione (SNO), una reazione che coinvolge zolfo, ossigeno e azoto, che ne promuove l'iperattivazione. Bloccando questo cambiamento chimico in STING in topi modello della malattia si è ridotta la neuroinfiammazione.

"Questo è un nuovo e importante obiettivo terapeutico per il MA", afferma l'autore senior Stuart Lipton, neurologo clinico. "È emozionante vedere che il blocco di questo interruttore nei topi riduce l'infiammazione e protegge le stesse connessioni delle cellule cerebrali che vengono perse nel MA, soprattutto perché abbiamo scoperto che lo stesso percorso viene attivato in campioni di cervello umano di MA e in modelli derivati ​​da cellule staminali umane".

Oltre tre decenni fa, Lipton, che è anche condirettore fondatore del Neurodegeneration New Medicines Center di Scripps Research, ha scoperto il processo di S-nitrosilazione, in cui una molecola correlata all’ossido nitrico (NO) si lega a un amminoacido cisteina nelle proteine, producendo 'SNO' e regolando così la funzione della proteina. Il suo laboratorio ha dimostrato che l’SNO, che può essere innescato dall’invecchiamento, dalla neuroinfiammazione e dalle tossine ambientali come l’inquinamento atmosferico e il fumo degli incendi, distrugge varie proteine ​​diverse nel corpo. La modifica, che provoca una vera e propria 'tempesta-SNO' che rompe la funzione delle proteine, è stata collegata a diverse condizioni umane, tra cui il cancro, il Parkinson e il MA.

In questo nuovo studio, il team si è concentrato sulla proteina STING, precedentemente collegata all’infiammazione del MA. Il gruppo di Lipton, guidato dalla ricercatrice post-dottorato Lauren Carnevale, ha collaborato con il professor John Yates III, uno dei principali esperti di spettrometria di massa di Scripps Research. Hanno individuato esattamente dove su STING si è verificata una reazione di S-nitrosilazione, puntando su uno specifico elemento costitutivo della proteina: la cisteina 148. Quando la cisteina 148 è S-nitrosilata, hanno scoperto che STING si raggruppa in complessi più grandi e innesca l’infiammazione.

Il team ha trovato alti livelli della forma chimicamente modificata di STING (chiamata SNO-STING) nel tessuto cerebrale post-mortem di pazienti con MA, nelle cellule immunitarie del cervello umano coltivate in laboratorio ed esposte alle proteine ​​del MA e in topi modello della malattia. Negli esperimenti di laboratorio, il team ha dimostrato che i gruppi di proteine ​​presenti nel cervello del MA, tra cui l'amiloide-beta e l'alfa-sinucleina, possono essi stessi innescare la reazione di S-nitrosilazione nello STING.

Questa scoperta suggerisce che l’infiammazione si verifica in un ciclo: i grumi proteici iniziali, insieme alle influenze ambientali e all’invecchiamento, potrebbero causare un’infiammazione che genera NO, guidando la S-nitrosilazione di STING, che a sua volta provoca una maggiore infiammazione. I ricercatori hanno quindi progettato una versione di STING priva di cisteina 148 in modo che non potesse essere S-nitrosilata. Quando questa proteina modificata è stata introdotta in topi modello di MA, le cellule immunitarie del cervello hanno mostrato un'infiammazione significativamente inferiore e, soprattutto, le connessioni tra le cellule nervose (sinapsi) sono state protette dalla degradazione. È noto che questa conservazione delle sinapsi è correlata alla protezione dal declino cognitivo della demenza.

“Ciò che rende questo obiettivo particolarmente promettente è che possiamo calmare l’iperattivazione patologica di STING senza interrompere la normale risposta immunitaria”, afferma Lipton. "Hai comunque bisogno di STING per proteggerti dalle infezioni, e quando puntiamo la cisteina 148, non stiamo bloccando l'intera molecola; stiamo solo impedendo a STING di iperattivarsi".

Il gruppo di Lipton sta ora lavorando per sviluppare piccole molecole che blocchino la cisteina 148 da testare in modelli preclinici.