Ricerche

Il morbo di Alzheimer (MA) è una malattia neurodegenerativa progressiva che danneggia lentamente la memoria, influenza le capacità di pensiero e infine interferisce con il funzionamento quotidiano. È la causa più comune di demenza, che colpisce milioni di persone in tutto il mondo e impone un vasto tributo emotivo ed economico alle famiglie.

Nella malattia, due proteine ​​chiave, le placche extracellulari di amiloide-beta (Aβ) e una proteina intercellulare chiamata tau, interrompono la comunicazione tra le cellule del cervello e portano al danno e alla morte delle cellule. Quando la tau diventa anormale, forma grovigli neurofibrillari e si diffonde attraverso regioni cruciali del cervello, innescando la morte cellulare e il declino cognitivo caratteristico del MA.

Uno studio pubblicato su Neuron, guidato da ricercatori dell'Università dell'Alabama di Birmingham, del centro medico della Rush University di Chicago (Illinois), e del SUNY Upstate Medical Center di Syracuse (New York), fornisce nuove informazioni su un mistero fondamentale del MA: come i grovigli tau si diffondono da una regione del cervello all'altra. I risultati dello studio introducono prove del fatto che puntare la tau mentre si diffonde può offrire un percorso praticabile per rallentare o prevenire l’avanzamento del MA.

La tau è una proteina associata ai microtubuli che si trova all’interno dei neuroni del cervello e che aiuta a sostenere la loro struttura interna fungendo da 'impalcatura'. Nelle persone con MA, le proteine ​​tau iniziano a unirsi tra loro all’interno delle cellule. Questi grovigli si aggregano e compromettono la funzione neurale, che alla fine uccide le cellule. Quanto più si diffonde la tau, maggiore è la perdita di memoria. Ciò che rimaneva poco chiaro era il meccanismo attraverso il quale la tau viaggia attraverso la rete del cervello.

"Piccoli pezzi di tau costituiscono l'aggregato all'interno del neurone e si diffondono da neurone a neurone attraverso il cervello", ha detto Jeremy Herskowitz PhD, professore di neurologia, neurobiologia e neuroscienze alla UAB, autore senior di questo studio. "I neuroni sono collegati tra loro e parlano tra loro attraverso le sinapsi. Ciò consentirebbe alla tau di girare nel cervello e depositarsi e aggregarsi in diverse sezioni del cervello fino a raggiungere la neocorteccia. Anche se questa è una teoria, il nostro studio mostra che è probabilmente il meccanismo d'azione quando le persone invecchiano. Si tratta di un importante progresso nella ricerca sul MA sia per sviluppare terapie che per capire come funziona la malattia".

Herskowitz e il suo team hanno analizzato campioni cerebrali post-mortem e dati longitudinali (=nel tempo) di 128 partecipanti al ROSMAP, uno studio della Rush University che coinvolge clero cattolico over-65 che si sottopone a valutazioni annuali e dona il proprio cervello dopo la morte. I partecipanti avevano in media 91 anni al momento della morte, e quasi un terzo soffriva di demenza di MA. La raccolta dei dati fMRI e post-mortem per questa ricerca ha richiesto un decennio.

I ricercatori hanno esaminato due campioni di cervello di ciascun partecipante. Uno proveniva dal lobo temporale inferiore, che è vitale per il richiamo della memoria, il secondo proveniva dal lobo frontale superiore, che supporta la memoria di lavoro e il pensiero complesso. Di solito la tau inizia ad accumularsi nel lobo temporale prima di diffondersi al lobo frontale. Questa progressione rispecchia il passaggio dai primi problemi di memoria al declino cognitivo più avanzato.

I ricercatori hanno integrato diversi tipi di informazioni provenienti dai partecipanti a ROSMAP. Prima hanno esaminato i semi tau in entrambe le regioni del cervello insieme ai dati genetici di ciascuna persona per determinare se i semi tau causano la formazione di grovigli di tau. Hanno usato un metodo chiamato randomizzazione mendeliana, che aiuta a determinare causa ed effetto. Hanno usato i dati sulla connettività cerebrale da risonanza magnetica funzionale (fMRI) antemortem, per esaminare il modello unico di cablaggio cerebrale di ciascun individuo e valutare se le differenze di cablaggio personale influenzano il numero di grovigli di semi di tau e quanto si diffondono i grovigli.

"Abbiamo usato un approccio genetico chiamato causalità mendeliana per giungere alla conclusione che i semi generati nella corteccia temporale causano la patologia del groviglio neurofibrillare nella neocorteccia", ha detto Herskowitz. “La causalità mendeliana che abbiamo usato è un algoritmo statistico che impiega il DNA genomico di ciascun partecipante e che ci ha permesso di giungere a questa conclusione”.

Questo studio rappresenta la più grande indagine eseguita finora sulla bioattività dei semi di tau nel cervello umano, che non è mai stata abbinata ai dati fMRI. I risultati sono significativi: i ricercatori hanno scoperto che i semi di tau potrebbero diffondersi principalmente lungo i percorsi di comunicazione naturali di un individuo. Questi percorsi, o neuroni, si collegano in punti chiamati sinapsi, formando una vasta rete che varia da persona a persona. I semi tau sembrano viaggiare lungo questi percorsi, spostandosi da una sinapsi all'altra e seminando nuovi grovigli mentre procedono. In breve, la connettività cerebrale unica di un individuo aiuta a determinare quanto e quanto velocemente avanza la patologia tau.

Sebbene siano necessarie altre ricerche per esplorare a fondo i meccanismi specifici usati dai semi tau per diffondersi nella corteccia cerebrale attraverso le sinapsi, lo studio dimostra chiaramente che le differenze personali nel cablaggio neuronale influenzano la diffusione della patologia di MA. Nel complesso, questi risultati rafforzano il potenziale terapeutico di puntare i semi di tau per rallentare o arrestare la progressione del MA.

Precedenti studi clinici avevano dimostrato che la tau che viaggia al di fuori della cellula può essere puntata da anticorpi terapeutici. Con queste scoperte, è ora noto il motivo del successo dell’anticorpo. "Gli anticorpi tau impedirebbero alla tau di diffondersi da una regione del cervello a quella successiva", ha detto Herskowitz. “Se si fermasse questa diffusione, si ritarderebbe o si impedirebbe la demenza da MA”.