Ricerche

Un team dell’Università di Barcellona ha progettato e validato su modelli animali un composto innovativo con un meccanismo d’azione pionieristico per il trattamento del morbo di Alzheimer (MA).

A differenza dei farmaci attuali, che rimuovono principalmente le placche di amiloide-beta (Aβ) che si accumulano nel cervello, questo nuovo farmaco sperimentale riprogramma l’epigenoma neuronale correggendo le alterazioni dell’espressione genetica che contribuiscono alla progressione della malattia. I risultati di questo studio, pubblicati su Molecular Therapy, aprono la porta a una strategia terapeutica basata sull’epigenetica per combattere il MA.

"Il composto FLAV-27 rappresenta un approccio innovativo e promettente al MA, con il potenziale di modificare il processo della malattia, poiché agisce non solo sui sintomi o su un singolo biomarcatore patologico, ma direttamente sui meccanismi molecolari sottostanti", afferma Aina Bellver, ricercatrice dell'Institute of Neurosciences dell'UB (UBneuro) e prima autrice della ricerca.

Lo studio è stato guidato dal professor Christian Griñán e dalla prof.ssa Mercè Pallàs, della Facoltà di Farmacia e Scienze Alimentari, con la partecipazione di ricercatori di UBneuro e della CIBER Area for Neurodegenerative Diseases, nonché dell'Istituto Biomedicina dell'UB, dell'Istituto Nutrizione e Sicurezza Alimentare, dell'Istituto Ricerca Biomedica e di altre istituzioni nazionali e internazionali.

Oltre la proteina amiloide-beta: un nuovo bersaglio epigenetico

I farmaci attualmente approvati per il trattamento del MA, come lecanemab e donanemab, sono anticorpi monoclonali che agiscono rimuovendo le placche di proteina Aβ dal cervello. "Sebbene rappresentino una svolta, la loro efficacia è limitata, poiché rallentano il declino cognitivo solo del 27%-35%, hanno diversi effetti collaterali e affrontano solo la parte della patologia causata dall'accumulo di Aβ", spiegano i ricercatori.

Il FLAV-27, invece, funziona in modo completamente diverso: è il primo inibitore della sua classe a colpire l’enzima G9a, essenziale nella regolazione epigenetica del cervello perché aiuta a silenziare i geni fondamentali per lo sviluppo neuronale, la plasticità sinaptica e il consolidamento della memoria. Per inibire G9a, il nuovo farmaco impedisce l’accesso della molecola naturale S-adenosilmetionina (SAM), di cui l’enzima ha bisogno per modificare il DNA. Rallenta così la disregolazione epigenetica, caratteristica del MA, e consente ai neuroni di ritrovare la normale funzione.

Recupero cognitivo funzionale in modelli animali

Lo studio mostra che l'inibizione di G9a con FLAV-27 non solo riduce i classici marcatori patologici, come la proteina Aβ e la tau fosforilata, che si accumulano nel cervello delle persone con MA, ma ripristina anche la funzione cognitiva, il comportamento sociale e la struttura delle sinapsi neuronali in vari modelli: dai test in vitro, al verme C. elegans - in cui migliora la mobilità, l'aspettativa di vita e la respirazione mitocondriale - ai topi modello di MA ad esordio tardivo e precoce.

"In questi modelli, ci sono prove di un miglioramento della memoria a breve e lungo termine, della memoria spaziale e della socievolezza, che dimostra non solo un effetto sui marcatori molecolari, ma anche un recupero cognitivo funzionale", sottolineano i ricercatori.

Secondo gli autori, questi risultati confermano che la disregolazione epigenetica – cambiamenti nei meccanismi chimici che determinano quali geni vengono attivati ​​o meno senza alterare la sequenza del DNA – non è solo un effetto collaterale del MA, ma un meccanismo attivo e controllabile che collega le principali caratteristiche patologiche della malattia, come le proteine Aβ e tau, la neuroinfiammazione e la disfunzione sinaptica, attraverso un asse epigenetico comune.

Ciò apre le porte a una nuova categoria di terapie: trattamenti epigenetici che modificano la malattia, che potrebbero integrare o addirittura sostituire le strategie attuali, che si basano esclusivamente sull’eliminazione dell'Aβ. Il nuovo composto sperimentale funziona attraverso un meccanismo epigenetico che agisce non solo sui sintomi della malattia, ma direttamente sui meccanismi molecolari che contribuiscono alla sua progressione.

Biomarcatori del sangue per monitorare il trattamento

Una scoperta chiave che aumenta il valore traslazionale di questo trattamento è l’identificazione di un biomarcatore che può essere misurato sia nel cervello che nel plasma sanguigno dei pazienti. Il team ha scoperto che il marcatore epigenetico H3K9me2, la proteina SMOC1 e la molecola p-tau181 sono significativamente elevati e che i loro livelli nel sangue sono direttamente correlati a sintomi come l’accumulo di proteina tau, la neuroinfiammazione e il grado di deterioramento cognitivo.

Quando FLAV-27 viene somministrato ai modelli animali, questi indicatori ritornano a livelli normali, parallelamente al recupero cognitivo. La disponibilità di questi bioindicatori periferici è uno degli aspetti chiave che distingue FLAV-27 dagli altri farmaci in sviluppo. "Ha importanti implicazioni per i futuri studi clinici, poiché consentirà la selezione dei pazienti idonei con un semplice esame del sangue, il monitoraggio del trattamento e la dimostrazione che il farmaco modifica effettivamente il suo obiettivo terapeutico", sottolineano gli autori.

Verso la sperimentazione umana: lo spin-off Flavii Therapeutics

Nonostante questi risultati promettenti, FLAV-27 deve ancora superare ulteriori fasi prima che gli studi clinici possano iniziare sugli esseri umani. Attualmente in fase preclinica avanzata, i prossimi passi includono studi tossicologici normativi su almeno due specie animali, l’ottenimento della forma farmaceutica e la preparazione del dossier normativo per richiedere l’autorizzazione alla sperimentazione clinica da parte delle agenzie competenti, un processo che richiederà anni.

A guidare questa nuova fase sarà Flavii Therapeutics, nuova iniziativa della UB fondata nel 2025 e detentrice della licenza esclusiva per FLAV-27. L’azienda si occuperà dello sviluppo preclinico e clinico del farmaco, nonché della gestione della proprietà intellettuale e della raccolta fondi, con l’obiettivo di convertire la conoscenza generata all’UB in nuove terapie per le malattie del sistema nervoso centrale come il MA.