Ricerche

Un nuovo studio guidato da ricercatori del VIB e della KU Leuven (Belgio) e pubblicato su PNAS, mostra che le cellule immunitarie chiamate microglia possono promuovere attivamente la formazione di placche nel morbo di Alzheimer (MA), sfidando la visione di lunga data secondo cui queste cellule sono solo difensori contro l'accumulo di placche.

"La maggior parte degli studi suggerisce che le microglia sono lì per ripulire il cervello e rimuovere le placche amiloidi. Quello che abbiamo scoperto è che in realtà sono parte del problema: generano placche", afferma il prof. Joost Schymkowitz, del VIB-KU Leuven Center for Neuroscience, coautore senior dello studio,. "Si pensava che le placche si aggregassero da sole. E sembra che le microglia, cercando di affrontare il problema, lo amplificano".

Il MA colpisce quasi 55 milioni di persone in tutto il mondo ed è caratterizzato dall’accumulo di aggregati proteici tossici nel cervello noti come placche amiloidi, associate alla morte neuronale e alla demenza progressiva. Le microglia del cervello sono state acclamate come protettrici contro l’accumulo di placche nella malattia, essendo al centro di numerose terapie. Tuttavia, lo studio mostra che le microglia sono produttrici attive di placche amiloidi nelle fasi iniziali della malattia, riconsiderando il paradigma terapeutico del MA.

La dicotomia funzionale delle microglia

Il gruppo di ricerca mostra che le microglia possono rimodellare l'amiloide-beta solubile (Aβ42) in fibrille extracellulari con potente attività di semina (un problema chiave nella malattia: è il processo mediante il quale un aggregato dà origine a molteplici nuovi aggregati). Questi sono lo stesso tipo di strutture che si accumulano nel cervello dei pazienti con MA.

"I nostri risultati suggeriscono che molte placche nel cervello del MA possono formarsi attraverso processi cellulari piuttosto che tramite aggregazione spontanea. Pensiamo che questo evidenzi un secondo ruolo delle microglia finora ignoto", aggiunge il Prof. Frederic Rousseau, del Centro di Neuroscienze VIB-KU di Leuven, coautore senior dello studio,. “Usando test di seeding, abbiamo dimostrato che l’amiloide generata dalle cellule assomiglia più da vicino all’amiloide derivata dal cervello e innesca risposte cellulari rilevanti per la malattia, stabilendo un modello che riflette meglio ciò che accade nei pazienti”.

Modello migliore per studiare le fasi iniziali del MA

Le microglia, mostra questo studio, possono generare attivamente fibrille di Aβ che sono più simili alle placche osservate nei pazienti.

"Abbiamo studiato a lungo le placche amiloidi in laboratorio, dove si formano spontaneamente in piccole fiale. Tuttavia, quando i ricercatori hanno iniziato a individuare le strutture amiloidi dei pazienti, è diventato chiaro che queste strutture differiscono notevolmente da quelle che si formano in condizioni di laboratorio", riferisce il prof. Joost Schymkowitz. "Ora siamo in grado di generare meglio le placche in un modello che assomiglia di più a quelle osservate nei pazienti. Comprendendo come si formano gli aggregati di amiloide e come appare la loro struttura atomica nei pazienti, possiamo progettare strategie più efficaci per colpirli a livello terapeutico".

Diverse terapie sperimentali puntano a stimolare le microglia a eliminare le placche amiloidi. Le nuove scoperte suggeriscono che, a seconda dello stadio della malattia, le microglia potrebbero anche contribuire alla formazione della placca, un dato che potrebbe influenzare il modo in cui tali terapie vengono progettate.