Ricerche

In uno studio pubblicato su Nature Communications, ricercatori della Mayo Clinic di Rochester (Minnesota/USA) hanno identificato specifici cambiamenti a livello del DNA nel cervello delle persone con morbo di Alzheimer (MA). Usando analisi biologiche avanzate, il team ha mappato le alterazioni nel panorama regolatorio del cervello che potrebbero aiutare a spiegare perché il MA si presenta e progredisce in modo diverso da persona a persona. I risultati potrebbero anche aprire nuove strade per comprendere altre neurodegenerazioni.

Il MA è la causa più comune di demenza. Biologicamente, la malattia inizia con la formazione di depositi proteici, noti come placche amiloidi, e grovigli neurofibrillari nel cervello. Ciò provoca la morte delle cellule cerebrali nel tempo e il restringimento del cervello. Circa 6,9 milioni di over-65 negli Stati Uniti vivono con il MA, per cui non esiste cura e che, negli stadi avanzati, ha complicanze che comportano un calo significativo della qualità della vita e la morte.

Il gruppo di ricerca della Mayo ha studiato il tessuto cerebrale della banca del cervello del dipartimento di neuroscienze, esaminando il tessuto cerebrale di 472 persone con MA e analizzando nel genoma i modelli di metilazione del DNA, un tipo di 'etichetta' chimica sul DNA. Questi campioni includono misurazioni dettagliate dei cambiamenti correlati al MA: sia quelli visibili al microscopio che i livelli delle proteine ​​chiave del MA.

"Sebbene i risultati del nostro studio siano di per sé di grande impatto, non volevamo fermarci qui e abbiamo cercato di rendere sia i nostri dati che i risultati disponibili alla comunità di ricerca proteggendo però l'identità dei donatori", afferma Nilüfer Ertekin-Taner MD/PhD, docente di neuroscienze alla Mayo Clinic, medico-scienziato e autrice senior dello studio. "Abbiamo voluto farlo perché relativamente pochi gruppi hanno le competenze per analizzare set così grandi di dati e ricavare informazioni biologiche".

Scoprire un percorso correlato alla mielina nel MA

I risultati suggeriscono che nel MA, parte di ciò che accade nel cervello può comportare cambiamenti nella codifica del DNA che influenzano la funzione degli oligodendrociti, in particolare in relazione all'accumulo della proteina tossica tau. Gli oligodendrociti sono le cellule cerebrali che producono la mielina, l’isolamento che aiuta le cellule nervose a comunicare. Gli scienziati hanno teorizzato che l’interruzione della comunicazione neuronale contribuisce all’insorgenza dei sintomi nelle persone con MA.

I ricercatori di questo studio hanno scoperto che quasi tutti i cambiamenti significativi della metilazione – piccoli marcatori chimici aggiunti al DNA che aiutano a controllare quando i geni sono attivati ​​o disattivati ​​– erano collegati alla proteina tau. Ciò supporta l’idea che questa proteina abbia un ruolo chiave nei cambiamenti delle cellule cerebrali legati al MA.

"Il nostro team aveva già dimostrato che gli oligodendrociti sono colpiti nel MA e in un'altra malattia correlata alla tau, la paralisi sopranucleare progressiva", afferma la dott.ssa Ertekin-Taner. "Questi nuovi risultati evidenziano ulteriormente che i problemi negli oligodendrociti e nella mielina sono fondamentali per il MA. Indicano anche percorsi molecolari specifici, in particolare cambiamenti epigenetici, che potrebbero essere puntati da terapie future".

I cambiamenti epigenetici sono etichette chimiche sul DNA che aiutano a controllare il modo in cui i geni vengono espressi, o attivati ​​o disattivati, senza alterare il codice genetico stesso. Questi cambiamenti influenzano il funzionamento delle cellule cerebrali, possono essere reversibili, e offrono obiettivi promettenti per i futuri trattamenti del MA.

Aprire la porta per la ricerca futura

I risultati dello studio hanno identificato nuovi geni che potrebbero avere un ruolo nel MA, incluso uno chiamato LDB3, e hanno confermato molti risultati in più set di dati indipendenti, dimostrandone l’affidabilità. L’identificazione di geni specifici fornisce potenziali obiettivi per la ricerca futura: ad esempio, gli scienziati potrebbero indagare se gli interventi che invertono la metilazione o supportano la salute degli oligodendrociti possono rallentare o modificare la progressione della malattia nei pazienti con MA.

Il gruppo di ricerca della Mayo ha inoltre sviluppato uno strumento interattivo per facilitare la ricerca digitale del set di dati. L'applicazione gratuita Multiomic Atlas of AD Brain Endophenotypes è un modo per rendere accessibili le informazioni e consentire ulteriori ricerche sul MA e sulla neurologia. È possibile effettuare ricerche nel set di dati per nome del gene o posizione cromosomica e i risultati vengono presentati sia in formato tabella che in formato grafico interattivo.

Anche se questo lavoro continuerà a dare forma alla ricerca, il suo impatto si estende oltre la Mayo Clinic e fornirà una risorsa preziosa agli scienziati di tutto il mondo. Stephanie Oatman PhD, prima autrice dello studio, ha condotto questo lavoro durante la sua formazione di dottorato nel laboratorio della dott.ssa Ertekin-Taner ed è ora ricercatrice post-dottorato al Brigham and Women's Hospital.

"Per approfondire la nostra comprensione del MA e lavorare per aiutare le persone con la malattia, è fondamentale che altri ricercatori possano accedere facilmente alle analisi complete che abbiamo eseguito in questo studio", afferma. "Questo accesso condiviso può amplificare l'impatto della nostra ricerca in diversi campi scientifici e, in definitiva, avvantaggiare i pazienti".