Ricerche

Un nuovo approccio immunoterapico cellulare per l'Alzheimer si dimostra promettente nei topi

La nuova generazione di farmaci per il morbo di Alzheimer (MA) – i primi che hanno dimostrato di cambiare il corso della malattia – in genere prolunga di 10 mesi la vita indipendente dei pazienti. Chiamati anticorpi monoclonali, riducono l'accumulo nel cervello di una proteina dannosa, l'amiloide, e richiedono infusioni del farmaco ad alte dosi, una o due volte al mese.

Ora, per ridurre la frequenza del trattamento e potenzialmente migliorare l’efficacia di una terapia anti-amiloide, ricercatori della Washington University di St. Louis (Missouri/USA) hanno progettato con uno studio pubblicato su Science una nuova immunoterapia cellulare che richiede una sola iniezione per prevenire lo sviluppo di placche amiloidi, se somministrata prima che le placche inizino a formarsi nei topi. Inoltre, un singolo trattamento nei topi che avevano già sviluppato placche ha ridotto della metà la quantità di placche amiloidi.

Come le terapie con cellule CAR-T impiegate per trattare il cancro, in cui le cellule T del sistema immunitario sono geneticamente modificate per attaccare le cellule tumorali, questo nuovo approccio dota le cellule – in questo caso, cellule cerebrali chiamate astrociti – di un dispositivo CAR-autoguidato per aggrapparsi a un bersaglio da distruggere. Queste nuove cellule astrociti-CAR hanno caratteristiche che le trasformano in super pulitori che rimuovono dal cervello le proteine ​​dannose con un ruolo nel declino cognitivo.

"Questo studio segna il primo tentativo riuscito di progettare astrociti per colpire e rimuovere specificamente le placche di amiloide-beta nel cervello di topi con MA", ha affermato il coautore senior, Marco Colonna MD, professore di patologia alla WashU. “Sebbene sia necessario lavorare ancora per ottimizzare l’approccio e affrontare i potenziali effetti collaterali, questi risultati aprono una nuova entusiasmante opportunità per sviluppare astrociti-CAR in un’immunoterapia per le malattie neurodegenerative e persino per i tumori al cervello”.

Rimozione dei rifiuti cerebrali

Il MA inizia con una proteina appiccicosa chiamata amiloide-beta (Aβ) che si accumula in placche nel cervello, innescando una catena di eventi che provoca atrofia cerebrale e declino cognitivo. Le microglia, cellule immunitarie che risiedono nel cervello, sono responsabili della rimozione dei rifiuti cerebrali ma possono diventare disfunzionali se sopraffatte nel contesto di una malattia neurodegenerativa.

Per ridurre il carico di pulizia sulla microglia, il primo autore Yun Chen PhD, allora dottorando nei laboratori di Colonna e di David M. Holtzman MD, professore di neurologia alla WashU, ha trasformato gli astrociti, il tipo di cellula più abbondante nel cervello, in macchine per la pulizia dell'amiloide. Ha progettato e consegnato agli astrociti un gene che codifica il recettore dell'antigene chimerico (CAR, chimeric antigen receptor) tramite un virus innocuo iniettato nei topi. Il CAR, ora presente sulla superficie degli astrociti, ha permesso alle cellule di catturare e fagocitare le proteine Aβ. Con la loro capacità appena acquisita, gli astrociti – generalmente responsabili di mantenere il cervello in ordine – hanno concentrato i loro sforzi solo sulla pulizia delle placche di Aβ nei topi inclini al suo accumulo.

I topi portatori di mutazioni genetiche che aumentano il rischio di sviluppare il MA sviluppano placche di Aβ che saturano il cervello entro i sei mesi di età. Chen, ora ricercatore post-dottorato nel laboratorio Holtzman, ha iniettato il virus in due gruppi di topi portatori del gene che esprime CAR: topi giovani prima che sviluppassero placche e topi anziani con il cervello saturo di placche. Poi ha aspettato tre mesi.

Man mano che i topi più giovani invecchiavano, gli astrociti CAR impedivano lo sviluppo della placca Aβ. A quasi sei mesi di età, quando i topi non trattati normalmente avevano il cervello saturo di placche dannose, il cervello dei topi trattati era privo di placche. Nel frattempo, i topi più anziani con il cervello saturo di placche al momento del trattamento hanno visto una riduzione del 50% nella quantità di placche di Aβ rispetto ai topi che avevano ricevuto un’iniezione di un virus privo del gene CAR.

I ricercatori hanno depositato un brevetto, con l’aiuto dell’Office of Technology Management della WashU, relativo all’approccio impiegato per progettare gli astrociti-CAR.

"Coerentemente con i trattamenti farmacologici con anticorpi, questa nuova immunoterapia astrociti-CAR è più efficace se somministrata nelle fasi iniziali della malattia", ha affermato Holtzman, coautore senior dell'articolo. “Ma dove differisce, e dove potrebbe fare la differenza nella cura clinica, è nella singola iniezione che ha ridotto con successo la quantità di proteine ​​cerebrali dannose nei topi”.

Con gli studi futuri, gli autori mirano a continuare a migliorare la loro immunoterapia CAR-astrociti perfezionandone il design per colpire meglio le proteine dannose, garantendo al contempo l’assenza di effetti dannosi sulle normali funzioni delle cellule cerebrali. Inoltre, regolando il dispositivo CAR-autoguidato per riconoscere marcatori specifici sui tumori cerebrali, si potrebbe potenzialmente cambiare la funzione degli astrociti dalla pulizia dei detriti all’uccisione diretta delle cellule tumorali. Un simile approccio potrebbe offrire un nuovo modo promettente per trattare i tumori al cervello e altre malattie del sistema nervoso centrale.