Ricerche

 Si stima che 10 milioni di persone in tutto il mondo vivano con il morbo di Parkinson (MP), un disturbo neurodegenerativo incurabile che porta ad una perdita crescente del controllo motorio.

Se potessimo sbirciare nel cervello di questi pazienti, vedremmo due segni distintivi della malattia: la morte delle cellule cerebrali che producono una sostanza chimica chiamata dopamina e dei gruppi proteici chiamati 'corpi di Lewy' all'interno dei neuroni.

Corinne Lasmézas DVM/PhD, professore nel campus della Florida dello Scripps Research Institute (TSRI), ritiene che la chiave per trattare il MP sia studiare i possibili legami tra questi due fenomeni. Ora il suo gruppo ha scoperto una connessione tra la morte neuronale e i corpi di Lewy. La ricerca, pubblicata di recente su Proceedings of the National Academy of Sciences, offre una spiegazione del perché i neuroni cominciano a morire.

"Questo studio identifica il legame mancante tra i corpi di Lewy e il tipo di danno che è stato osservato nei neuroni colpiti dal MP", afferma la Lasmézas, autrice senior dello studio. "Il MP è un disturbo dei mitocondri e abbiamo scoperto che i corpi di Lewy rilasciano un prodotto di decomposizione parziale che ha un alto trofismo per i mitocondri e distrugge la loro capacità di produrre energia".

La proteina tossica viaggia verso i mitocondri per fare danni

I corpi di Lewy sono stati descritti un secolo fa, ma è solo nel 1997 che gli scienziati hanno scoperto che erano composti da ciuffi di una proteina mal ripiegata chiamata α-sinucleina. Quando non è ripiegata in modo errato, si ritiene che l'α-sinucleina abbia delle funzioni correlate alla trasmissione dei segnali tra i neuroni.

La ricerca della Lasmézas si concentra sui disturbi neurologici causati da proteine ​​mal-ripiegate, come l'Alzheimer, il Parkinson, le malattie da prioni, la demenza frontotemporale e la sclerosi laterale amiotrofica (SLA, malattia di Lou Gehrig). Lei usa modelli di laboratorio, comprese colture cellulari e topi, per studiare queste malattie.

Nell'attuale studio, la Lasmézas e il suo team hanno esaminato le colture cellulari di neuroni che sono state indotte ad accumulare fibrille composte di α-sinucleina mal-ripiegata, mimando i corpi di Lewy dei pazienti con MP. Hanno scoperto che, quando le fibrille di α-sinucleina sono scomposte, spesso creano un gruppo di proteine ​​più piccole, che chiamano «pα-syn*» (pronuncia "p-alfa-syn-star").

"A volte le cellule nervose possono degradare efficientemente le fibrille di α-sinucleina, ma se vengono sopraffatte, la degradazione può essere incompleta", spiega. "E si scopre che il risultato di quella degradazione parziale, la pα-syn*, è tossico".

Diego Grassi PhD, ricercatore del laboratorio della Lasmézas, ha fatto questa scoperta marcando la pα-syn* con un anticorpo, in modo da poterlo seguire per tutta la cellula dopo la sua creazione. Ha osservato che la pα-syn* viaggia e si attacca ai mitocondri. Ulteriori indagini hanno rivelato che una volta che la pα-syn* si attacca, i mitocondri cominciano a scomparire. Questi mitocondri frammentati perdono la capacità di trasportare un segnale elettrochimico e di produrre energia.

I ricercatori sono andati avanti con un'analisi di campioni di topo e di cervello umano. Hanno confermato l'esistenza della pα-syn* nei neuroni produttori di dopamina.

"I corpi di Lewy sono grandi aggregati e sono posati sulla cellula, ma non entrano in contatto diretto con i mitocondri come fa la pα-syn*", spiega la Lasmézas. "Con la scoperta di Diego, abbiamo stabilito una connessione diretta tra la proteina α-sinucleina e gli effetti a valle che si osservano quando le cellule cerebrali vengono danneggiate nel MP".

La Lasmézas progetta di continuare a studiare la connessione tra le proteine ​​mal-ripiegate e la distruzione dei mitocondri nei neuroni. "Quello che abbiamo trovato potrebbe non essere l'unico meccanismo di tossicità, ma sappiamo che è importante", dice. "Questa ricerca ha identificato da dove viene la pα-syn* e cosa fa ai mitocondri, ma c'è ovviamente molto che ancora non sappiamo in termini meccanicisti".

Lei dice che queste scoperte hanno anche implicazioni per la progettazione di trattamenti per il MP, osservando che alcuni farmaci attualmente in fase di sviluppo sono focalizzati sull'eliminazione delle fibrille più grandi che costituiscono i corpi di Lewy.

"È importante essere consapevoli che, quando vengono scomposti i corpi di Lewy, possono nascere queste sostanze tossiche", dice la Lasmézas. Inoltre, aggiunge, la scoperta della pα-syn* come componente importante del processo patologico indica un nuovo obiettivo per la creazione di farmaci che rallentano la progressione della malattia.