Ricerche

Con un nuovo approccio, gli scienziati del campus della Florida di The Scripps Research Institute (TSRI) hanno scoperto alcuni dettagli sorprendenti di un gruppo di composti con un notevole potenziale per stimolare la crescita delle cellule cerebrali e ripristinare la memoria in modelli animali che mimano l'Alzheimer.

Il nuovo studio punta a nuove promettenti direzioni usando una strategia terapeutica nota per l'Alzheimer, un disturbo che interesserà quasi 14 milioni di americani entro il 2050, secondo l'Alzheimer's Association.

Lo studio condotto da Courtney Miller e Gavin Rumbaugh, Professori Associati del TSRI, è apparso online sulla rivista Neuropsychopharmacology.

Questo nuovo studio si basa su scoperte precedenti della Miller e di Rumbaugh che dimostrano il potenziale di recupero della memoria derivante dall'inibizione delle deacetilasi istone (HDAC - Histone deacetylases), una famiglia di enzimi di segnalazione che agiscono da interruttori molecolari, silenziando l'espressione genica attraverso il controllo dell'accesso alle scorte del nucleo della cellula di un DNA ben compattato.

Le mutazioni dei geni HDAC sono state associate a problemi di salute tra cui il cancro, le malattie infiammatorie e autoimmuni, malattie metaboliche e la perdita di funzionalità della memoria.

La Miller e Rumbaugh notano che gli attuali sforzi di molti gruppi di ricerca si concentrano sullo sviluppo di inibitori delle HDAC «selettivi dell'isoforma» (ad esempio, selezione dei membri della classe 1 HDAC, come HDAC 1, -2 o -3) per limitare il rischio di effetti collaterali indesiderati. Tuttavia, i ricercatori dello Scripps Florida si sono chiesti se una parte del potenziale di recupero della memoria potrebbe essere perso con questa maggiore selettività.

Per esaminare questo problema, in questo studio il team dello Scripps Florida ha usato inibitori inizialmente sviluppati dal professor Joel Gottesfeld, un biologo molecolare del campus di La Jolla del TSRI, e, successivamente, dalla società biotech Repligen Corporation, per attaccare allo stesso tempo più di una forma della classe 1 HDAC, in un topo modello di Alzheimer.

"Volevamo scoprire quali inibitori sono più selettivi e più efficaci nel ripristinare la funzione della memoria", ha detto la Miller. "Abbiamo scoperto che la chiave per il ripristino della memoria è la crescita di nuove sinapsi (sinaptogenesi), che richiede l'inibizione simultanea di più HDAC".

"Abbiamo trovato la prova che una crescita migliore delle sinapsi è associata ad un'inibizione meno specifica di HDAC Classe 1", ha aggiunto Rumbaugh. "C'è una chiara correlazione tra la formazione di sinapsi (che può portare ad una maggiore potenza della rete) e il ripristino della memoria per mezzo di diversi inibitori delle HDAC".

È interessante notare che la memoria non è stata migliorata negli animali normali dal pretrattamento cronico con vari inibitori HDAC, suggerendo che un cervello malato risponde a questi composti in modo diverso rispetto a un cervello sano.

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Oltre alla Miller e a Rumbaugh, che è stato il primo autore con la Research Associate Stephanie E. Sillivan, hanno collaborato Emin D. Ozkan, Camilo S. Rojas, Christopher R. Hubbs, Massimiliano Aceti e Sathyanarayanan V. Puthanveettil del TSRI; Mark Kilgore e J. David Sweatt della University of Alabama di Birmingham; e Shashi Kudugunti e James Rusche della Repligen Corporation.

Il lavoro è stato finanziato dal National Institute on Drug Abuse, dal National Institute for Neurological Disorders and Stroke; dal National Institute for Mental Health e dalla Repligen Corporation.

Fonte: The Scripps Research Institute (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.

Riferimenti: Gavin Rumbaugh, Stephanie E Sillivan, Emin D Ozkan, Camilo S Rojas, Christopher R Hubbs, Massimiliano Aceti, Mark Kilgore, Shashi Kudugunti, Sathyanarayanan V Puthanveettil, J David Sweatt, James Rusche and Courtney A Miller. Pharmacological Selectivity Within Class I Histone Deacetylases Predicts Effects on Synaptic Function and Memory Rescue. Neuropsychopharmacology (3 April 2015) | doi:10.1038/npp.2015.93

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