Ricerche

Ricercatori del Brain Research Institute dell'Università di Niigata (Giappone) hanno scoperto una nuova funzione della proteina precursore dell'amiloide (APP), una molecola a lungo studiata come precursore dell'amiloide-β (Aβ) nel morbo di Alzheimer (MA). Lo studio dimostra che l’APP protegge attivamente i neuroni espellendo il materiale del nucleo danneggiato attraverso un processo chiamato esocitosi lisosomiale, offrendo un modo fondamentalmente nuovo di pensare al MA.

L'APP è più conosciuta come la proteina da cui vengono generati i peptidi Aβ attraverso la scissione enzimatica; l’accumulo di Aβ nel cervello è un segno distintivo del MA. Tuttavia, le funzioni fisiologiche dell'APP a lunghezza intera prima della scissione erano ancora poco chiare. È risaputo che l’invecchiamento, lo stress ossidativo e il danno al DNA possono compromettere l’integrità del nucleo cellulare, causando la fuoriuscita di suo contenuto – inclusi frammenti di DNA, cromatina e proteine ​​istoniche – nel citoplasma. Queste “scorie nucleari” possono innescare potenti risposte infiammatorie e morte cellulare, ma i meccanismi attraverso i quali i neuroni smaltiscono questo materiale sono in gran parte sconosciuti.

Il gruppo di ricerca ha usato una serie completa di modelli sperimentali, tra cui cellule in coltura, neuroni umani derivati ​​da iPSC, cervello di topo e tessuto cerebrale umano con MA post-mortem, per studiare il ruolo dell'APP nella difesa dal danno nucleare.

"Quando si verifica un danno nucleare, l'APP wild-type [originale, iniziale, naturale] si posiziona con materiale di derivazione nucleare vicino alle molecole associate al lisosoma e facilita l'espulsione di questi detriti fuori dalla cellula", spiega il primo autore, il dott. Godfried Dougnon, professore assistente nel Dipartimento di Neuroscienza delle Malattie dell'Università di Niigata. "Questa eliminazione dipende dall'esocitosi lisosomiale, che è la fusione dei lisosomi con la membrana cellulare per rilasciare il loro contenuto fuori della cellula".

Fondamentalmente, le cellule con ridotta espressione di APP, o quelle portatrici di mutazioni familiari di APP associate al MA, non riescono a eliminare i rifiuti nucleari in modo efficiente e invece accumulano questo materiale dentro la cellula. Questo accumulo è accompagnato da una maggiore espressione di marcatori infiammatori e indicatori di morte cellulare. L'inibizione della funzione lisosomiale o delle molecole correlate all'esocitosi ha abolito gli effetti citoprotettivi dell'APP wild-type.

Negli esperimenti sul cervello dei topi, la riduzione dell’APP ha reso i neuroni più vulnerabili al danno nucleare, mentre il ripristino dell’APP originale ha ridotto i marcatori di danno al DNA. In particolare, l’APP mutante familiare associata al MA non è riuscita a replicare questa protezione. Nel tessuto cerebrale umano con MA post-mortem, i ricercatori hanno osservato l'accumulo di materiale di derivazione nucleare all'interno dei neuroni, una morfologia nucleare anomala e livelli ridotti di APP per neurone: risultati coerenti con una perdita di eliminazione dei rifiuti nucleari dipendente dall'APP nella malattia.

"Questi risultati ci invitano a riconsiderare completamente il ruolo dell'APP", afferma l'autore senior, dott. Hideaki Matsui, professore nello stesso dipartimento. "Piuttosto che essere solo una fonte di peptidi Aβ dannosi, l'APP sembra essere un guardiano cellulare che rimuove i detriti nucleari in condizioni di stress nucleare. Quando questa funzione si perde - a causa di livelli ridotti di APP o mutazioni associate alla malattia - il conseguente accumulo di scorie nucleari potrebbe guidare la neuroinfiammazione e la neurodegenerazione osservate nel MA".

Le scoperte del team aggiungono una nuova dimensione alla biologia del MA, posizionando il danno nucleare e la disfunzione lisosomiale come potenziali fattori che contribuiscono a monte alla patologia della malattia. La ricerca futura esaminerà il modo in cui la funzione di eliminazione dei rifiuti nucleari dell'APP è correlata all'accumulo di Aβ e in quale fase questo meccanismo fallisce durante l'invecchiamento e la neurodegenerazione.