Un team multidisciplinare ha sviluppato un composto selettivo che inibisce un enzima legato all'infiammazione nelle persone a rischio genetico di Alzheimer, che preserva la normale funzione cerebrale e attraversa la barriera emato-encefalica.
Un gruppo di ricerca multidisciplinare dell'University of Southern California di Los Angeles (California/USA) ha identificato nuovi composti che potrebbero puntare un fattore chiave dell'infiammazione cerebrale legata al morbo di Alzheimer (MA), con una ricerca pubblicata su npj Drug Discovery. Lo studio si è concentrato su un enzima chiamato 'fosfolipasi A2 calcio-dipendente' (cPLA2).
Il team ha scoperto il suo ruolo nell’infiammazione del cervello studiando i portatori del gene APOE4, il più forte fattore di rischio genetico del MA. Mentre molte persone con il gene APOE4 non sviluppano la malattia, quelle con livelli elevati di cPLA2 generalmente lo fanno. Il problema è che il cPLA2 è essenziale anche per la normale funzione cerebrale, quindi qualsiasi potenziale molecola farmacologica dovrebbe inibire l’attività dell’enzima senza eliminarlo. Per essere efficace, il candidato molecolare dovrebbe anche essere sufficientemente piccolo da attraversare la barriera emato-encefalica.
"In questo studio, abbiamo identificato composti che agiscono selettivamente su cPLA2, con effetti minimi sui relativi enzimi PLA2 che sono importanti per la normale funzione cellulare", ha affermato l'autore senior Hussein Yassine, direttore del Center for Personalized Brain Health della USC. “Nei modelli cellulari e animali, l’attività del cPLA2 era ridotta a basse concentrazioni, indicando che i composti sono potenti nei sistemi rilevanti per il cervello”.
Infiammazione cerebrale legata al MA: valutare le molecole
Utilizzando una selezione computazionale su larga scala, il team ha valutato miliardi di potenziali molecole, dando priorità a quelle previste come selettive, penetranti nel cervello e attive in condizioni biologicamente rilevanti. Vsevolod 'Seva' Katritch dell’USC ha sviluppato i metodi di selezione. Una volta identificati i migliori candidati, il farmacologo Stan Louie della USC ha guidato la formulazione di tali composti per la somministrazione in modelli animali e testare i loro livelli nel cervello.
Un inibitore del cPLA2 che riduceva l'attivazione patologica del cPLA2 nelle cellule cerebrali umane esposte a fattori di stress legati all'Alzheimer è diventato il candidato principale. Nei topi modello, l’inibitore è penetrato nella barriera emato-encefalica e ha modulato le vie neuroinfiammatorie. Lo studio suggerisce che l’inibizione del cPLA2 potrebbe essere un approccio terapeutico promettente per le malattie neurodegenerative.
"Il nostro obiettivo è scoprire se puntare l'infiammazione può alterare il rischio di MA, in particolare nei portatori di APOE4", ha detto Yassine. “La fase successiva non si concentra sulle promesse, ma sulla determinazione attenta se la modulazione di questo percorso sia sicura, fattibile e, in definitiva, significativa per la malattia umana”.
Fonte: Leigh Hopper in University of Southern California (> English) - Traduzione di Franco Pellizzari.
Riferimenti: AV Sadybekov, [+12], HN Yassine. Development of potent, selective cPLA2 inhibitors for targeting neuroinflammation in Alzheimer’s disease and other neurodegenerative disorders. npj Drug Disc, 2026, DOI
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