Esperienze e opinioni

Per i ricercatori che studiano il morbo di Alzheimer (MA), una malattia neurodegenerativa devastante che affligge quasi 6 milioni di americani, è il migliore e peggiore dei tempi.

Gli scienziati hanno fatto progressi esponenziali per comprendere molti aspetti della misteriosa malattia da quando è stata diagnosticato la prima volta oltre 100 anni fa. Tuttavia, ogni sforzo per trovare una cura, o anche solo per rallentarne l'avanzata inarrestabile, è diventato un fallimento deprimente.

Il prossimo capitolo nella lotta contro la malattia richiede approfondimenti dinamici e nuovi approcci avventurosi.

In una vivace discussione apparsa nella sezione Viewpoint (Punto di vista) della rivista Nature Review Neurology, Ben Readhead, ricercatore nel Banner Neurodegenerative Disease Research Center dell'Arizona State University, discute con diversi colleghi illustri l'idea che batteri, virus o altri agenti patogeni infettivi possano avere un ruolo nel MA.

Il concetto, a volte indicato come 'teoria infettiva del MA', è stato proposto circa 30 anni fa. Da allora, l'idea ha incontrato una forte resistenza nella comunità di ricerca. Fino a poco tempo fa, era stata in gran parte scartata a favore di approcci basati sull'ipotesi amiloide, la teoria principale del MA, che identifica le placche di amiloide-beta (Aβ) e i grovigli di proteina tau come cause della malattia.

Il panorama della ricerca per il MA, tuttavia, potrebbe cambiare. I ripetuti fallimenti dei farmaci che puntavano l'amiloide, insieme a recenti scoperte a supporto del legame microbico al MA, hanno generato nuovo interesse in questo approccio non ortodosso.

L'articolo di Viewpoint continua una discussione che ha avuto luogo lo scorso anno alla Conferenza internazionale dell'Alzheimer's Association di Los Angeles, nel comitato che ha discusso sul tema “Esiste un ruolo causale degli organismi infettivi nel MA?”

“L'accelerazione della tecnologia e i metodi per profilare i sistemi biologici hanno davvero aperto nuovi approcci per capire se i microbi potrebbero avere un ruolo nel MA”, ha detto Readhead. "Il dibattito all'AAIC, e questo articolo su Viewpoint sono stati l'occasione per scienziati con diverse opinioni di discutere prove chiave, risultati discordanti e opportunità per nuove indagini che potrebbero aiutare a far avanzare il campo in una comprensione più sofisticata del ruolo dei microbi nel MA”.

Placche e grovigli

Dalla prima diagnosi di MA nel 1906, la ricerca sull'afflizione mortale si è concentrata su due tratti distintivi che compaiono costantemente nel cervello danneggiato dal MA: accumuli appiccicosi di placca che occupano gli spazi extracellulari, causati dalla proteina Aβ; e forme contorte della proteina tau (grovigli neurofibrillari) che affollano l'interno dei neuroni colpiti.

Anche se placche e grovigli sono considerate come indicazioni di diagnosi del MA, molti credono siano arrivi ​​ritardati nel corso spietato della malattia, piuttosto che suoi istigatori primari. Recentemente, una coppia di farmaci sperimentali promettenti, gantenerumab (della Roche) e solanezumab (della Eli Lilly) sono stati testati su un unico gruppo di partecipanti. Ancora giovani e in buona salute al momento dell'esperimento dei farmaci, tutti erano portatori di una mutazione rara che garantisce che avrebbero sviluppato la demenza nel corso del tempo, rendendoli i candidati ideali per verificare se i farmaci anti-Aβ, dati con largo anticipo sui sintomi di MA, avrebbero potuto rivelarsi utili.

I risultati, riferiti un mese fa, hanno confermato che i farmaci non sono riusciti a prevenire o a rallentare il declino mentale associato alla demenza. È stato l'ultima ferita sensazionale all'ipotesi amiloide, la teoria regnante che descrive i meccanismi di insorgenza e la progressione del MA.

Un altro percorso per il MA

Anche prima che l'ipotesi amiloide fosse sotto attacco come un potenziale vicolo cieco, erano state proposte teorie alternative sulla malattia. Una delle più intriganti è descritta nella discussione su Viewpoint. Forse il MA è causato non da accumuli di proteine ​​inanimate, ma piuttosto da microrganismi, proprio come accade in tante malattie infettive.

Readhead e altri hanno tracciato la presenza di vari agenti infettivi che sembrano essere associati con il MA. La discussione su Viewpoint evidenzia molte delle prove circostanziali che suggeriscono che i microbi possono effettivamente essere i giocatori decisivi nella patologia di MA, pur sottolineando una serie di fattori confondenti e di gravi sfide insite nel dimostrare un collegamento patogeno con la malattia.

Nella ricerca precedente, Readhead e i suoi colleghi del Mount Sinai hanno usato grandi insiemi di dati per esplorare la prevalenza di due herpesvirus comuni che a volte si trovano nel tessuto cerebrale di MA. Lo studio ha dimostrato che tre ceppi virali, HSV-1, HHV-6A e 7 sono molto più presenti nei campioni di cervello derivati ​​da pazienti di MA, rispetto ai cervelli normali.

I virus sembrano anche essere implicati nelle reti genetiche legate al MA, associate alla patologia classica di MA, come la morte delle cellule, l'accumulo di Aβ e la produzione di grovigli neurofibrillari.

Nell'articolo corrente, Readhead è affiancato da Ruth Itzhaki, professoressa emerita dell'Università di Manchester e visiting professor dell'Università di Oxford in GB; Todd E. Golde, professore di neuroscienze e direttore dell'Evelyn F. William L. McKnight Brain Institute all'Università della Florida, e direttore del Florida Alzheimer's Disease Research Center; e Michael T. Heneka, attualmente direttore del Dipartimento di Malattie Neurodegenerative e Psichiatria Geriatrica all'Università di Bonn.

Tutti avevano partecipato al dibattito all'AAIC 2019.

Difetti nel cervello

La discussione su Viewpoint esplora alcune delle principali evidenze sia a favore che contro la teoria infettiva del MA, mettendo in evidenza i correlati sia virali che batterici. Esso offre anche suggerimenti per la ricerca futura e lo sviluppo di farmaci.

I relatori citano una serie di motivi per cui la teoria patogena ha incontrato una certa ostilità. I ricercatori possono avere una preparazione insufficiente in microbiologia o possono associare erroneamente gli agenti infettivi unicamente alle malattie acute piuttosto che a quelle croniche, anche se un certo numero di infezioni microbiche può invero indugiare asintomaticamente nel corpo per decenni.

Forse la più grande resistenza alla teoria patogena viene da sostenitori dell'ipotesi amiloide, alcuni dei quali credono che essa diminuirà la ricerca sulle placche Aβ e i grovigli tau. L'articolo su Viewpoint sostiene che il legame microbico con il MA e l'ipotesi amiloide possono essere complementari piuttosto che di esclusione. È ancora possibile che la deposizione di Aβ scateni un processo di declino neurologico, seguito da infezioni opportunistiche, o che avvenga l'inverso, con i depositi Aβ che rappresentano una risposta di difesa all'infezione, intrappolando microbi invasivi in concentrazioni appiccicose di Aβ come insetti sepolti nella resina.

I microbi sono davvero agenti causativi del MA o invece agiscono per accelerare i processi di malattia messi in moto dalle placche e dai grovigli o da meccanismi non ancora identificati? Farmaci anti-virali potrebbero proteggere il cervello dalle infezioni che possono essere collegate al declino cognitivo? Anche se c'è ancora molto lavoro per confermare la teoria infettiva nella patologia di MA, il campo è maturato notevolmente. Per incoraggiare progressi, il NIH ha deciso di fornire un finanziamento significativo alla ricerca sull'argomento e l'American Society for Infectious Diseases sta offrendo diverse borse di studio per perseguire nuovi percorsi di scoperta.

Le iniziative offrono una nuova speranza alla lotta contro il MA, che rimane l'unico killer importante senza trattamento o cura, e che esige uno straordinario tributo emotivo e finanziario ai pazienti, alle risorse mediche e alle famiglie di coloro che sono colpiti. Senza una scoperta significativa, si prevede che la crisi esploda entro il 2050, con più di 152 milioni di pazienti con MA e altre forme di demenza in tutto il mondo.

“Questo è un momento emozionante per essere impegnati nella ricerca di MA. Oggi più che mai, siamo pronti a capire le basi di questa devastante afflizione“, ha detto Readhead. “È energizzante vedere sempre maggiore attività e attenzione date all'idea relativamente sotto-esplorata del ruolo causale dei microbi nel MA. Indipendentemente dall'eventuale risposta che emergerà, vale la pena per il settore risolvere questa domanda vecchia, e in gran parte senza risposta“.