Scott Small, della Columbia UniversityNegli anni '90, i ricercatori di Alzheimer erano pieni di ottimismo. Tutti i nuovi studi genetici puntavano a un colpevole: grumi duri di una proteina, chiamata amiloide, che affollano il cervello delle persone con la malattia.

Con l'emergere del primo obiettivo tangibile, le aziende farmaceutiche si sono ficcate dentro per sviluppare farmaci che eliminavano l'amiloide dal cervello. Negli animali, i farmaci sembravano migliorare la memoria.

Ma i risultati degli studi clinici che seguirono furono scoraggianti: uno dopo l'altro, questi farmaci, tutti progettati per puntare l'amiloide, non sono riusciti a rallentare la malattia.

Il fiume di notizie su questi fallimenti ha lasciato il pubblico a chiedersi se l'amiloide ha qualcosa a che fare con il morbo di Alzheimer (MA) o se è necessario un nuovo approccio.

"Il campo ha già iniziato a spostare la sua attenzione", dice Scott Small MD, direttore dell'Alzheimer’s Disease Research Center della Columbia University e professore di neurologia alla stessa università. “C'è ora motivo di essere cautamente ottimisti, perché abbiamo scoperto nuovi percorsi che portano alla malattia, e sappiamo che fanno veramente la differenza”.

Abbiamo parlato con Small dello stato attuale della ricerca dei trattamenti e della prevenzione del MA.

Perché tutti i farmaci testati negli ultimi anni hanno fallito?

Col senno di poi, l'idea che la riduzione dell'amiloide nel cervello, che tutti i farmaci hanno fallito di realizzare, si basa su un quadro incompleto della malattia. Per trattare una malattia, dobbiamo trattare ciò che è rotto. Ma è molto difficile trovare ciò che è rotto in questi disturbi cerebrali a lenta progressione.

Un modo per trovare ciò che è rotto è usare la genetica, ma la prima ondata di studi genetici negli anni '80 e '90 avevano le capacità tecniche solo per indagare i casi di MA che corrono nelle famiglie, quelli causati da un singolo gene. Tutti i risultati di questi studi sembravano convergere su un processo biologico: l'amiloide.

Ma queste forme monogeniche di MA sono rare e rappresentano forse il 2/3% dei casi. La maggior parte dei casi di MA sono causati da una complessa interazione tra molti geni e l'ambiente. Il campo è uscito con l'ipotesi che l'amiloide sia il principale colpevole in tutte le forme di MA. E aveva perfettamente senso, perché vediamo amiloide in tutti i pazienti con MA, che la loro malattia sia causata da un singolo gene o no. La scoperta amiloide era estremamente entusiasmante, e c'era la sensazione che eravamo sul punto di curare questa orribile malattia devastante.

Vuol dire che l'ipotesi amiloide è completamente sbagliata?

L'ipotesi amiloide è che l'amiloide è l'innesco di tutto il MA. Questo sembra ora essere sbagliato. Nuovi studi del passato decennio, ci dicono che l'amiloide è parte della storia del MA, ma è il fumo, non il fuoco. Abbiamo imparato che la forma di MA a singolo-gene e quella più comune e complessa non sono identiche, anche se si sovrappongono. Ultimamente ci sono state molte reazioni contro l'ipotesi amiloide, ma negli anni '90, era l'idea giusta. L'industria farmaceutica ha fatto bene a saltare sul carro amiloide. E ha ora diritto di scendere, credo.

Se i farmaci anti amiloide non sono la risposta, cosa lo è?

Indietro negli anni '80 e '90, gli strumenti genetici non erano sviluppati abbastanza per affrontare la vera domanda che avevamo: quali geni sono coinvolti nella maggior parte dei casi di MA? Le tecniche sono più avanzate ora e possiamo rispondere a questa domanda. Nuovi studi, molti guidati da Richard Mayeux MD docente di neurologia alla Columbia, hanno puntato ad altri processi nel cervello. Abbiamo anche strumenti biologici migliori che possono rivelare il problema di base all'interno dei neuroni.

Sulla base di questa ricerca, il nuovo consenso in materia è che ci sono altri due percorsi che causano la malattia. Uno coinvolge “il traffico di proteine”, che è come le proteine ​​vengono spedite verso diversi siti all'interno della singola cella. La salute dei neuroni, più di altre cellule, dipende dal traffico di proteine ​​dentro e fuori di un sito particolare: l'endosoma.

Nel MA, il flusso di proteine ​​fuori dall'endosoma è bloccato, e pensiamo che ciò provochi gli altri problemi che vediamo nella malattia: l'amiloide, i grovigli tau anch'essi comuni nel cervello di MA, e la neurodegenerazione. Essenzialmente è un problema idraulico. La nostra ricerca qui alla Columbia ha fornito alcune prove preliminari del problema di traffico endosomale nel MA. E studi genetici, compresi quelli guidati dal Dott. Mayeux, hanno ora scoperto che alcuni geni endosomali sono legati al MA, aumentando il supporto alla teoria.

Il secondo percorso coinvolge le microglia, che sono le cellule del cervello che aiutano a mantenere la salute dei neuroni e lo aiutano a mantenere gli spazi tra i neuroni liberi da agenti patogeni, aggregati di proteine, e altri detriti cellulari. Geni scoperti di recente (da Phil De Jager MD/PhD del nostro centro e da altri) puntano a queste cellule. Ma che cosa è esattamente sbagliato nelle microglia è ancora oggetto di accesi dibattiti. Non sappiamo se stanno lavorando troppo bene o non abbastanza bene, ma sappiamo che non stanno funzionando correttamente.

Cosa ti rende così ottimista che troveremo un trattamento che rallenta o ferma la malattia?

Ora, io credo, abbiamo le prove per capire il motivo per cui la prima ipotesi era sbagliata. Scientificamente, abbiamo una buona giustificazione per discutere il motivo per cui le nostre nuove ipotesi sono corrette. Vediamo che le aziende stanno ritornando a sviluppare farmaci, perché questi nuovi percorsi sono più convincenti. Nei prossimi anni, la nostra più grande attenzione all'Alzheimer’s Disease Research Center dealla Columbia sarà accelerare le scoperte di nuovi farmaci.

Uno degli obiettivi più importanti è sviluppare nuovi biomarcatori per i nuovi percorsi di MA. Questi biomarcatori sono cruciali per lo sviluppo della nuova generazione di agenti terapeutici. Questi biomarcatori saranno utili per iscrivere pazienti nei nuovi studi clinici attesi, seguendo la logica della medicina di precisione. Inoltre, proprio come i biomarcatori dell'amiloide erano importanti per testare l'ipotesi sul primato dell'amiloide nella malattia, questi biomarcatori sono importanti per testare, o potenzialmente confutare, i nuovi percorsi.

Stiamo anche testando nei modelli animali terapie geniche e altri modi per ripristinare il traffico endosomale, per vedere se questo impedisce la neurodegenerazione. Frank Provenzano e Adam Brickman stanno sviluppando nuove tecniche, con scansioni e test cognitivi, per individuare il più presto possibile i pazienti con difetti endosomali. Pensiamo che prima trattiamo le persone, meglio è.

Sabrina Simoes, uno dei nostri nuovi membri, sta sviluppando nuovi modi per usare il liquido spinale e il sangue per monitorare a distanza il traffico endosomale. Questo è un passo fondamentale nel misurare l'efficacia di un farmaco quando passa alla sperimentazione clinica. Nella scienza, però, non si può mai essere sicuri. L'unico modo per capire che abbiamo ragione è sviluppando farmaci e testando l'ipotesi in studi clinici nei pazienti, come abbiamo fatto con l'ipotesi amiloide.

C'è qualcosa che le persone possono fare ora per prevenire la malattia, o almeno ritardarla di diversi anni?

Nella mia pratica, ho incontrato molte persone che hanno familiari con il MA e loro sono preoccupati per i loro geni. Ma nella maggior parte dei casi, solo perché tua madre ha la malattia non implica che anche tu l'avrai.

In una malattia complessa, ogni gene e ogni fattore ambientale è come un sasso su una bilancia. Nessuno di loro da solo può impedire o causare il MA. Così, se il genitore ha il MA, ciò mette un sasso su un piatto. Ma se sei andato al college, se fai esercizio, quelli sono sassi sull'altro piatto della bilancia. Molte delle cose che abbiamo pensato storicamente come causa  di MA sono state smascherate, per esempio, l'idea che sia causato da vari metalli pesanti.

Ma sappiamo che mantenere la salute cardiaca fa bene: l'esercizio fa bene; fumare fa male; sviluppare il diabete o l'obesità aumenta il rischio. Queste raccomandazioni, come molti sanno, sono vere per qualsiasi malattia. La gente spesso mi pone questa domanda, sperando che io sappia qualcosa che nessun altro sa. Non ho altre risposte in questo momento, ma tutti nel campo stanno facendo del loro meglio per trovare nuovi modi per prevenire questa malattia.

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