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Gli sforzi noiosi per trovare una terapia per l'Alzheimer

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Abbiamo a disposizione farmaci per molte malattie umane croniche. La ricerca di base e clinica, nonché gli sforzi dell'industria farmaceutica, hanno avuto successo nel fornire soluzioni contro molte condizioni croniche potenzialmente letali, come livelli alti di colesterolo, diabete, ipertensione e infiammazione, solo per citarne alcune.

Spesso, i percorsi chimici definiti sono obiettivi di interventi farmacologici, che consentono lo sviluppo, ad esempio, degli inibitori degli enzimi o strategie di sostituzione. Tuttavia, per una serie di malattie neurodegenerative croniche legate all'età, la ricerca di una terapia ha avuto finora meno successo. La demenza e la sua causa più frequente, il morbo di Alzheimer (MA), è una minaccia per tutti noi e un enorme onere per le nostre società che invecchiano.

Nonostante circa 100 anni di ricerca, non siamo ancora in grado di trattare, fermare o curare in modo soddisfacente questa devastante malattia cerebrale. Certo, il viaggio dalla decifrazione delle cause di una malattia ad avere un farmaco contro di essa sugli scaffali della farmacia, è molto lungo. È anche una spedizione rischiosa, specialmente per l'industria farmaceutica, che di solito impiega molti anni, ed è molto costosa.

Per quanto riguarda il MA, lo sviluppo di farmaci non è mai stato guidato, e non lo è ancora, da una piena comprensione della malattia, ma dalle sue diverse ipotesi. Qui, riassumerò alcuni dei passaggi chiave che hanno portato ai farmaci di MA attualmente approvati, che ho elaborato in modo più dettagliato nel mio libro (rif.1).

 

Sei farmaci di MA approvati e dozzine in sviluppo

Quando guardiamo l'attuale lista di composti e di meccanismi che vengono puntati in determinate fasi dello sviluppo dei farmaci (fasi cliniche 1-3), il numero assoluto di classi e composti sembra enorme. Questi farmaci possono essere divisi in gruppi e sintetizzati in:

  1. potenziatori cognitivi,
  2. farmaci che puntano i sintomi neuropsichiatrici,
  3. agenti biologici che modificano la malattia e
  4. piccole molecole che modificano la malattia (rif.2).

Dagli anni '90 ad oggi, sono stati approvati e sono in uso 6 farmaci di MA, 4 dei quali sono considerati terapia sintomatica (puntano 2 sistemi cruciali di neurotrasmettitori) e due anticorpi anti-amiloide approvati di recente sono considerati terapie che modificano la malattia (DMT, disease modifying therapy). Anche se l'immunoterapia anti-amiloide è attualmente in voga, dovremmo prima guardare indietro e vedere dove, come e quando è iniziata, in effetti, la terapia di MA.

 

I farmaci di MA puntano la neurotrasmissione colinergica

Breve riepilogo: il MA è stato inizialmente descritto come una carenza del neurotrasmettitore acetilcolina, che è noto per mediare le funzioni cognitive. In effetti, un disturbo della neurotrasmissione colinergica colpisce immediatamente i processi cognitivi nel cervello umano ed è un primo cambiamento neurochimico nel MA.

Storicamente, mentre alla fine degli anni '70 gli studi neurochimici dettagliati erano piuttosto rari, vi era consenso sul fatto che i livelli misurabili degli enzimi che sintetizzano e si trasformano sul neurotrasmettitore acetilcolina (la colina acetiltransferasi e l'acetilcolina esterasi) sono diminuiti nella patologia del MA e questo declino è accompagnato da una degenerazione selettiva dei neuroni colinergici.

Tutto aveva senso: i pazienti mostrano una perdita significativa di neurotrasmissione colinergica, che media la funzione cognitiva; pertanto, il MA deve essere un chiaro disturbo da carenza di neurotrasmettitore. Il morbo di Parkinson (MP) è un'altra sindrome da carenza di neurotrasmettitore, in questo caso colpisce la dopamina e definisce l'MP come carenza di dopamina.

Poiché il PD era affrontato farmacologicamente con la sostituzione della neurotrasmissione della dopamina (applicando L-dopa, la molecola precursore della dopamina), sembrava opportuno percorrere quel percorso farmacologico anche per il MA, e pure con integratori di acetilcolina con l'obiettivo di stabilizzare i suoi livelli.

Per raggiungere questo obiettivo e garantire un'attività colinergica sostenuta, i ricercatori negli anni '70 hanno seguito diverse strategie concorrenti, tra cui (1) somministrazione di acetilcolina stessa, (2) aggiunta dell'enzima chiave che produce acetilcolina o una molecola precursore e (3) riduzione della distruzione di acetilcolina attraverso l'inibizione del suo enzima degradante acetilcolina esterasi al fine di prolungare i suoi effetti nel cervello. Sappiamo oggi che gli inibitori di esterasi acetilcolina hanno fatto la gara.

Sulla base dell'ipotesi colinergica conclusiva e ampiamente accettata per il MA, l'applicazione degli inibitori di esterasi acetilcolina è stata considerata una prima terapia. Di conseguenza, il composto 1,2,3,4-tetraidro-9-acridinamina, chiamato tacrina, è diventato il primo farmaco approvato dalla FDA per il trattamento del MA negli Stati Uniti nel 1993 e poco più tardi anche anche in Europa. Mentre la tacrina è stata sospesa negli Stati Uniti nel 2013, gli inibitori di acetilcolina esterasi introdotti successivamente, donepezil (approvato nel 1996), rivastigmina (approvata nel 2000) e galantamina (approvata 2001) sono ancora in uso.

Tuttavia, dopo che questi farmaci sono stati applicati clinicamente per qualche tempo, il campo era in gran parte d'accordo che avevano effetti sintomatici da leggeri a moderati e che gli inibitori dell'acetilcolina esterasi non erano, in realtà, in grado di fermare la malattia. Inoltre, non riescono a prevenire la progressione (transizione) della cosiddetta lieve compromissione cognitiva (MCI) al MA. Nella ricerca di ulteriori strade terapeutiche, il prossimo capitolo farmacologico era proprio dietro l'angolo. È iniziato puntando il sistema di neurotrasmissione glutamatergica.

 

L'ipotesi glutamatergica come base per un farmaco di MA

Un altro neurotrasmettitore coinvolto centralmente nelle funzioni cerebrali più elevate (apprendimento e memoria) è l'amminoacido glutammato (chimicamente L-glutammato), insieme ai suoi recettori, in particolare il cosiddetto recettore N-metil-D-aspartato (NMDA). Il glutammato è un blocco di costruzione degli elementi di proteine ma anche il neurotrasmettitore eccitatorio più abbondante nel sistema nervoso dei vertebrati.

Più di 50 anni fa, oltre alle sue attività eccitatorie mediate dal recettore nel cervello, sono state scoperte possibili funzioni neurotossiche di questo neurotrasmettitore. Alte concentrazioni insolite di glutammato nello spazio extracellulare possono causare la morte delle cellule nervose attraverso una sovra-attivazione dei recettori NMDA. L'attività neurotossica del glutammato è chiamata 'eccitotossicità' ed è risultata associata a vari disturbi neurologici, compresa la neurodegenerazione acuta (es. ictus) e anche cronica (es. MA).

Sulla base di queste scoperte, è stata formulata l'ipotesi glutamatergica del MA e il recettore del glutammato di tipo NMDA è diventato un obiettivo farmacologico rilevante dagli anni '90 in poi. In effetti, il glutammato e il suo recettore NMDA sono patofisiologicamente legati a una gamma molto ampia di condizioni neurologiche. Il farmaco memantina, un bloccante parziale del recettore NMDA ('antagonista'), inizialmente sviluppato per il trattamento dell'ictus e di altre malattie neurologiche, è stato approvato nel 2003 negli Stati Uniti come terapia di MA.

Anche se la modalità d'azione della memantina era diversa da quella degli inibitori di acetilcolina esterasi, si è anche scoperto che aveva solo effetti clinici limitati su alcuni sintomi della malattia e solo in una porzione di individui trattati. Pertanto, puntare né il sistema colinergico né il glutamatergico modificava il corso della malattia; entrambi hanno mostrato solo effetti sintomatici. Ci sono voluti altri 18 anni perché la FDA, nel 2021, approvasse la generazione successiva di farmaci di MA.

 

Gli anticorpi anti-amiloide sono considerati una terapia modificante

Si possono solo immaginare le immense aspettative e le pressioni sulla comunità di ricerca del MA, sulle agenzie di finanziamento della ricerca e sui politici della scienza per elaborare un approccio DMT (terapia modifica-malattia) convincente mentre i numeri dei casi di MA aumentano costantemente. Tuttavia, per sviluppare una DMT per una malattia, è fondamentale comprendere appieno la malattia stessa. Ciò è particolarmente impegnativo quando si tratta di un disturbo che inizia presto nella vita, invisibile e che progredisce per decenni fino a quando i primi sintomi sono tangibili e rilevabili.

Nella ricerca delle DMT, grandi parti del campo del MA si sono concentrate su caratteristiche patologiche cruciali di fase finale, come gli aggregati di peptidi amiloide-beta (Aβ) extracellulari (placche) e quelli intracellulari di tau (grovigli), definendo così il MA come 'malattia-placche-e-grovigli'. La generazione, l'aggregazione e la deposizione di Aβ sono state definite come lo scatenante iniziale che agisce a monte della patobiologia tau.

La presunta sequenza di eventi patologici, riassunti nella 'ipotesi cascata amiloide' nel 1992, con i successivi perfezionamenti, ha definito qualsiasi azione volta a interrompere questa sequenza come DMT. Assumendo ovviamente che sia il colpevole, l'Aβ è diventato l'obiettivo centrale di un intervento farmacologico e ha ricevuto la massima attenzione. La maggior parte dei farmaci basati su questa ipotesi negli ultimi 20-30 anni, quando tradotti in clinica, tuttavia, sono stati deludenti.

L'inibizione degli enzimi che generano Aβ non ha avuto successo. Affrontare il processo di aggregazione dell'Aβ non ha funzionato. La rimozione dei depositi di Aβ mediante immunizzazione via Aβ (approccio di immunizzazione attiva) non ha avuto successo (o non è stato possibile realizzarlo ulteriormente nell'uomo a causa di gravi effetti collaterali). Infine, anche l'iniezione di molti anticorpi anti-Aβ diversi che puntano forme biofisiche diverse di Aβ non è stata clinicamente efficace in molti casi.

Tuttavia, più di recente, per due di tali anticorpi monoclonali che puntano l'Aβ (lecanemab e donanemab; immunizzazione passiva) sono stati descritti effetti clinici moderati ma significativi nel ritardare il declino cognitivo nel MA a insorgenza precoce. Una parte della comunità di MA ha accolto con favore questi primi risultati clinici positivi, sebbene piuttosto bassi, con anticorpi anti-Aβ e alcuni potrebbero persino interpretarli come prova finale dell'ipotesi cascata amiloide. Altre parti del campo rimangono altamente scettiche considerando clinicamente non rilevanti gli effetti minimi calcolati statisticamente, oltre ai possibili effetti collaterali gravi e ai costi. Il campo è altamente diviso.

Tuttavia, il fatto è che il lecanemab ha già ricevuto l'approvazione della FDA nel 2023 e presto ci sarà quella del donanemab. Un anticorpo anti-amiloide predecessore chiamato aducanumab ha ricevuto già nel 2021 una controversa approvazione negli USA, ma non in Europa; a partire dal 2022, è ancora disponibile ma non più seriamente promosso dal suo produttore.

In sintesi, oggi gli scaffali di farmacia negli USA presentano un totale di sei farmaci di MA disponibili, integrati dall'uso combinato di un inibitore di acetilcolina esterasi (es. donepezil) e di memantina. Resta da vedere se gli anticorpi anti-amiloide recentemente approvati dimostreranno davvero ciò che molti sperano. In ogni caso, stiamo ancora percorrendo la strada accidentata verso lo sviluppo di una terapia di MA efficace e convincente, una strada con vento contrario e molte sorprese.

 

 

 


Fonte: Christian Behl PhD, professore e direttore dell'Istituto di Patobiochimica al Centro medico dell'Università Johannes Gutenberg Mainz, Germania.

Pubblicato su Psychology Today (> English) - Traduzione di Franco Pellizzari.

Riferimenti:

  1. C Behl. Alzheimer’s Disease Research - What Has ... Springer Cham 2023, DOI
  2. J Cummings et al. Alzheimer's disease drug devel... Alz & Dem, 2023, DOI

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