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Esperienze e opinioni

Dopo 30 anni, stiamo vincendo la lotta contro l'Alzheimer?

Lecanemab, donanemab e strategie senza farmaci emergono come nuove armi contro la demenza

adam boxer gil rabinovici michael weiner kristine yaffeAlto da sx: Adam Boxer MD/PhD e Gil Rabinovici MD. Sotto da sx: Michael Weiner MD e Kristine Yaffe MD

Esperti della Università della California di San Francisco affermano che siamo arrivati a un punto fondamentale nella ricerca sul morbo di Alzheimer (MA), 30 anni dopo l'arrivo sul mercato del primo farmaco. Il 6 gennaio 2023, la Food and Drug Administration ha dato l'approvazione accelerata al lecanemab, uno dei primi farmaci ad attirare l'entusiasmo diffuso tra i neurologi, dopo aver mostrato una fase 3 positiva nel rallentare la progressione della malattia nella fase iniziale.


Il farmaco testato all'UCSF è un anticorpo monoclonale, una proteina fatta in laboratorio, che punta le placche amiloidi che si accumulano tra i neuroni e interrompono la funzione delle cellule, iniziando una cascata di eventi che alla fine porta alla perdita di memoria.


Abbiamo chiesto agli esperti del Centro Memoria e Invecchiamento dell'UCSF, del Weill Institute for Neurosciences e dell'Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative, di condividere le loro informazioni sulle terapie di MA all'orizzonte, alcune delle quali possono essere efficaci anche prima che emergano i sintomi, nonché sugli interventi senza farmaci che possono prevenire o rallentare la malattia.

 

Di quali farmaci di MA in sviluppo sei più ottimista?

Kristine Yaffe MD: Direi lecanemab e donanemab, l'ultimo dei quali ha dimostrato una eliminazione significativa di placca amiloide dopo 6 mesi di trattamento per il 38% dei partecipanti alla sperimentazione clinica. Entrambi gli studi del lecanemab e del donanemab hanno lavorato su pazienti con lieve deterioramento cognitivo e MA di fase iniziale e hanno le migliori prove di benefici e un profilo migliore di effetti collaterali rispetto all'Aduhelm, la prima terapia anti-amiloide, disponibile solo per gli esperimenti, viste le preoccupazioni per sicurezza ed efficacia.

Michael Weiner MD: Concordo che lecanemab e donanemab sono promettenti. In media, i pazienti con lecanemab hanno registrato un rallentamento medio del 27% del tasso di progressione rispetto al placebo, con alcuni pazienti che mostrano una risposta migliore al trattamento rispetto ad altri. Non abbiamo informazioni sufficienti in questo momento per identificare quali pazienti hanno maggiori probabilità di trarre benefici.

Yaffe: Però dovremmo ricordare che, mentre 27% sembra un grande numero, tutto dipende dal 27% di cosa. Se è il 27% di un declino modesto, è molto poco, mentre il 27% di un declino grande è significativo. È difficile sapere se l'impatto clinico è significativo fino a quando non saranno condotti più studi.

 

Quanto sono sicuri questi nuovi farmaci?

Gil Rabinovici MD: Un effetto avverso potenzialmente grave sono le 'anomalie di scansione correlate all'amiloide (ARIA, amyloid-related imaging abnormalities), che si verificano nei pazienti trattati con terapie anti-amiloidi. Le ARIA sono gonfiori o sanguinamenti microscopici nel cervello, che dovranno essere monitorate strettamente con la risonanza magnetica seriale, specialmente all'inizio del trattamento. Tuttavia, nello studio sul lecanemab, l'80% dei casi era asintomatico e i sintomi gravi molto rari. Il gonfiore in genere si risolve spontaneamente e la maggior parte dei pazienti può riprendere il trattamento. È probabile che sarà raccomandato un test genetico, poiché alcune varianti di ApoE, un gene che aumenta il rischio di MA, sono associate a un rischio più elevato di ARIA.

 

Si stanno sviluppando farmaci per i pazienti la cui malattia è oltre lo stadio lieve?

Adam Boxer MD/PhD: Ci sono vari trattamenti in sviluppo per i pazienti di MA di stadio avanzato, come sigma2, modulatori del recettore del fattore di crescita e alcune terapie che puntano la tau, ma nessuno ha ancora avuto prove cliniche convincenti di efficacia.

Rabinovici: Come settore, ci stiamo sforzando di sviluppare terapie per tutte le fasi della malattia. Tuttavia, in base a quanto sappiamo della biologia [della malattia], riteniamo che le terapie anti-amiloide possano essere le più utili nelle prime fasi delle malattie, ed è lì che vengono testate. I dati attuali indicano che non sarebbe appropriato usare il lecanemab per i pazienti con MA da moderato a grave. È probabile che le fasi successive di MA richiedano altri obiettivi di farmaci e approcci terapeutici.

 

Alcuni studi sui farmaci hanno dimostrato un'inversione del declino cognitivo?

Weiner: Ci sono alcune ricerche volte a stimolare la crescita dei neuroni che, in caso di successo, avrebbero il potenziale di aumentare la cognizione. Finora, i primi risultati sono stati molto limitati. Siamo molto lontani dal ripristinare la funzione cognitiva nelle persone con demenza o lieve deterioramento cognitivo.

 

I costi delle terapie anti-amiloide dovrebbero essere di decine di migliaia di dollari; se lecanemab e donanemab fossero approvati, Medicare coprirà i costi?

Rabinovici: Medicare ha annunciato in aprile 2022 che le terapie anti-amiloide, come classe, sarebbero state coperte solo negli studi di ricerca, ma questa decisione si basava sui dati ambigui di fase 3 dell'Aduhelm. È sempre più evidente che ogni anticorpo dovrebbe essere giudicato separatamente in quanto biologicamente diverso. Spero che il lecanemab riceva la piena approvazione, in base all'efficacia clinica e che Medicare e altri assicuratori rimborsino i pazienti appropriati. La sequenza temporale non è chiara. Secondo me potrebbe essere necessario un anno o più per risolvere la copertura.

 

Alcuni esperti suggeriscono che più del 30% dei casi di MA potrebbe essere attribuito a rischi modificabili come fumo, obesità e bassa stimolazione cognitiva; la riduzione del rischio come si confronta con i farmaci nel trattamento di MA?

Yaffe: È difficile confrontare le mele con le pere. Le strategie di riduzione del rischio tendono ad essere più per la prevenzione primaria negli anziani non cognitivamente deteriorati che possono o no essere a rischio. La maggior parte degli ultimi studi su anticorpi amiloidi sono per lieve deterioramento cognitivo o MA precoce. Alcuni studi di riduzione del rischio hanno mostrato una migliore cognizione nel tempo, ma altri no. Poiché queste strategie sono a basso costo, a basso rischio e danno benefici al cuore e alla salute generale, probabilmente dovremmo offrirli agli anziani e forse anche in mezza età.

Boxer: Ultimamente un grande argomento di discussione è come potremmo combinare approcci terapeutici negli studi clinici futuri per cercare effetti addizionali o potenzialmente sinergici. Sarà entusiasmante testare come le combinazioni di strategie di riduzione del rischio e terapie di modifica delle malattie potrebbero portare a maggiori benefici.

Weiner: Molte di queste strategie richiedono un'elevata conformità e non tutti sono in grado o disposti ad affrontare tali cambiamenti. I benefici di un'alimentazione sana e dell'esercizio fisico sono molto noti, ma una frazione sostanziale del pubblico ignora queste istruzioni. Ma le persone sarebbero disposte a prendere una pillola per il MA, proprio come prendono una pillola per ipertensione o colesterolo.

Yaffe: La mia speranza è che il MA sia trattato come una malattia cardiovascolare con diversi farmaci, uno per l'amiloide, uno per la tau e forse uno per l'infiammazione, insieme a strategie di riduzione del rischio.

 

L'attore Chris Hemsworth ha rivelato di aver scoperto a 39 anni di avere 2 copie della variante del gene ApoE4, aumentando al massimo il suo rischio di MA. Consigli di scoprire il proprio rischio, con test e scansioni di biomarcatori del sangue ordinati dal medico, o direttamente con 23andMe?

Rabinovici: Le linee guida degli esperti attualmente non raccomandano agli asintomatici di effettuare test genetici o su biomarcatori per valutare il rischio di MA al di fuori degli studi di ricerca. È probabile che questo punto di vista cambierà, soprattutto se saranno approvate terapie che ritardano o impediscono l'insorgenza dei sintomi.

Boxer: Sono d'accordo. Questo è un campo in rapida evoluzione e mi aspetto che ci saranno cambiamenti nella pratica nei prossimi anni. Siamo entusiasti del potenziale dei test dei biomarcatori del sangue per migliorare l'accesso alle cure e agli studi clinici nelle popolazioni sottoservite.

Rabinovici: Personalmente non raccomando test genetici diretti per l'ApoE4. L'interpretazione dei risultati non è semplice e i risultati possono avere implicazioni per i familiari stretti che potrebbero preferire non conoscere il proprio rischio. Prima di perseguire qualsiasi test, raccomando di discutere con uno specialista di MA o con un consulente genetico.

Weiner: Alcuni studi ora informano i partecipanti sui risultati dei loro biomarcatori, compresa l'Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative. Con test genetici e biomarcatori del sangue per il MA che saranno disponibili al pubblico al di fuori di un contesto clinico, i medici devono essere pronti ad aiutare i pazienti a comprendere il loro significato nel contesto della loro vita.

 

 

 


Fonte: Suzanne Leigh in University of California - San Francisco (> English) - Traduzione di Franco Pellizzari.

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Liberatoria: Questo articolo non propone terapie o diete; per qualsiasi modifica della propria cura o regime alimentare si consiglia di rivolgersi a un medico o dietologo. Il contenuto non rappresenta necessariamente l'opinione dell'Associazione Alzheimer OdV di Riese Pio X ma solo quella dell'autore citato come "Fonte". I siti terzi raggiungibili da eventuali collegamenti contenuti nell'articolo e/o dagli annunci pubblicitari sono completamente estranei all'Associazione, il loro accesso e uso è a discrezione dell'utente. Liberatoria completa qui.

Nota: L'articolo potrebbe riferire risultati di ricerche mediche, psicologiche, scientifiche o sportive che riflettono lo stato delle conoscenze raggiunte fino alla data della loro pubblicazione.


 

 

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