Presence/Absence di Wyn-Lyn Tan

"Per una persona che ama, non è l'assenza la più certa ... la più resistente, la più indistruttibile ... delle presenze"? (Proust, Pleasure and Days, 1896)

La citazione di Proust risuona più che mai nella descrizione di Amy Bloom del declino cognitivo del marito architetto nel libro straordinariamente commovente 'In Love: A Memoir of Love and Loss' (Nell'amore: memoriale di amore e perdita) del 2022. La Bloom scrive: “A volte, ora con Brian, sto peggio che da sola. Sono scomparsa dal suo paesaggio interiore". Il libro descrive intensamente la decisione successiva del marito di optare per il suicidio assistito dopo una diagnosi di morbo di Alzheimer (MA).

Il MA, una "malattia neurodegenerativa progressiva dipendente dall'età" (Austad et al, 2022), è la causa più comune di demenza. Colpisce 24 milioni di persone in tutto il mondo (Khezri et al, 2022), due terzi dei quali sono donne, ed è caratterizzato da un declino della memoria, della cognizione e da cambiamenti nel comportamento e nella personalità (Kandimalla et al, 2017).

I ricercatori stanno studiando da anni il MA, identificato per la prima volta più di un secolo fa (Sanati et al, 2022; Cipriani et al, 2011). Sappiamo della sua patologia, vale a dire la presenza di placche di amiloide-beta e grovigli neurofibrillari, nonché di evidenze di neuroinfiammazione e atrofia, dall'esame del cervello post mortem di coloro che ne sono afflitti. Sappiamo persino che questi cambiamenti si verificano decenni prima dell'insorgenza di una compromissione cognitiva misurabile (Liao et al, 2022).

Ma non tutti i ricercatori concordano sul fatto che questi processi siano causali o semplicemente correlati. Dice la Bloom: "Nessuno sembra sapere cosa sta facendo. Non c'è letteralmente alcun trattamento. La ricerca sul MA più avanzata al mondo dice «Mangia mirtilli. Dormi a sufficienza»". La Bloom ha ragione: ad oggi, non esiste una strategia di trattamento precisa ed efficace "per invertire la malattia (Sanati et al). Non è per mancanza di tentativi.

Alcuni ricercatori, come Richard Isaacson, neurologo e direttore della Clinica di Prevenzione dell'Alzheimer all'Ospedale Presbiteriano di New York della Weill Cornell, ritengono che una valutazione completa e un intervento molto precoce, che comprendono dieta e modifiche allo stile di vita, potrebbero essere fondamentali per interferire con l'inevitabile progressione del MA.

Sebbene questi cambiamenti possano essere promettenti per alcuni, ad oggi, nessun farmaco si è ancora rivelato clinicamente efficace. Nella loro ricerca, tuttavia, gli investigatori si sono rivolti al riutilizzo di farmaci già sul mercato (Kulkarni et al, 2022).

La metformina, uno dei farmaci più prescritti in tutto il mondo come trattamento di prima linea per il diabete di tipo 2, ha mostrato un potenziale negli studi sull'invecchiamento e specificamente per il MA (Kulkarni et al, 2022). La ricerca, sfortunatamente, a volte porta a risultati contraddittori.

In uno studio preclinico sui roditori, ad esempio, la metformina non ha dato, come nelle ricerche precedenti, un qualsiasi beneficio per estendere la vita o ridurre l'insulina o il glucosio, portando Allison e colleghi a ipotizzare che la scelta del ceppo di ratto può aver contribuito ai risultati deludenti (Smith et al, 2010).

Inoltre, sebbene esista una sostanziale letteratura sull'uso della metformina per molti e diversi esiti sanitari, la revisione 'ombrello' di Ioannidis et al. di 425 meta-analisi diverse, compresi esperimenti randomizzati controllati (RCT, randomized controlled trials) e rapporti osservazionali, ha scoperto che la maggior parte degli studi erano di "qualità bassa o critica" e persino "in gran parte inaffidabili" (Li et al, 2021).

Questi investigatori hanno trovato una notevole eterogeneità tra gli studi e la maggior parte degli RCT non hanno nemmeno fornito informazioni sulla loro durata o sul dosaggio della metformina utilizzata. Anche i potenziali conflitti di interesse spesso non erano chiaramente identificati.

Perché gli investigatori, comunque, dovrebbero anche solo prendere in considerazione la metformina nella ricerca sul MA? La risposta è che esistono "prove convincenti" che il MA "potrebbe essere considerato" un disturbo metabolico, e in alcuni studi l'80% dei soggetti con MA ha una resistenza all'insulina o il diabete di tipo 2 (Boccardi et al, 2019) e quelli con il tipo 2 hanno un rischio maggiore di sviluppare il MA (Meng et al, 2020; Austad et al).

Ci sono anche quelli che lo considerano non solo una malattia metabolica ma il vero e proprio diabete di tipo 3 (Kandimalla et al, 2017; Liao et al; Top et al, 2022). Non esiste una "conclusione definita" sul legame tra MA e diabete di tipo 2, ma la loro "patogenesi simile" ha portato numerosi studi ad esaminare l'effetto di farmaci come la metformina sul MA (Meng et al).

Il TAME: Targeting Aging with MEtformin (puntare l'invecchiamento con la metformina) è uno di questi studi in doppio cieco controllato con placebo, che sta iscrivendo migliaia di soggetti. La sua missione è creare "un paradigma" per valutare gli approcci farmacologici che ritardano le malattie dell'invecchiamento, compreso il MA (Soukas et al, 2019; Kulkarni et al, 2022; Kulkarni et al, 2020) e per allungare la 'vita in salute', cioè il numero di anni di vita "relativamente senza malattie" (Newman et al, 2016). La metformina è il farmaco preferito per il suo eccellente record di sicurezza e per le "prove emergenti" che può "preservare la funzione cognitiva" (Barzilai et al, 2016).

Vi sono alcune evidenze che la metformina può ridurre il rischio di sviluppare MA nei pazienti con diabete di tipo 2 (Liao et al). Inoltre, le proprietà antinfiammatorie e antiossidanti della metformina nel MA, tra gli altri meccanismi, "rappresentano una ragione costruttiva", per usarla in questi pazienti (Khezri et al).

Non tutti gli studi concordano, spesso a causa delle differenze nella popolazione dello studio, della dose e della durata dell'esposizione alla metformina (Khezri et al), nonché allo stato di portatori dell'ApoE4 dei soggetti, un potenziale marcatore genetico per lo sviluppo di MA (Ning et al, 2022; Wu et al, 2020).

Una revisione sistematica con meta-analisi (quattro studi controllati e 24 studi osservazionali), con soggetti con e senza diabete che hanno assunto la metformina, ad esempio, non è riuscita a confermare i suoi effetti benefici (miglioramento della cognizione o prevenzione del MA), seppure i ricercatori riconoscano che i risultati non sono "conclusivi" (Malazy et al, 2022).

Alcuni studi suggeriscono anche che la metformina può avere benefici nelle persone cognitivamente normali, specialmente se non hanno il marcatore genetico ApoE4, ma una volta che c'è un danno cognitivo da MA, "la metformina potrebbe non essere più protettiva" (Wu et al.).

"Nel complesso", usare la metformina terapeuticamente per il MA rimane "abbastanza controverso" (Ning et al), nonché "ambiguo e contrastante" (Liao et al). Di conseguenza, molti ricercatori sollecitano cautela e raccomandano un "approccio individualizzato e di precisione" poiché non c'è consenso sull'utilità della metformina nel trattamento del MA (Soukas et al; Ning et al; Liao et al).

In quel contesto, tuttavia, i clinici sembrano concordare sul fatto che tutti dovremmo continuare a mangiare mirtilli.